Pembrolizumab og genbestråling i Bevacizumab-naivt og Bevacizumab-resistent tilbagevendende glioblastom

INKLUSIONSKRITERIER:

1.1 Histologisk bekræftet World Health Organization (WHO) Grad IV glioblastom. Patienter med original histologi af lavgradigt gliom og efterfølgende histologisk diagnose af GBM er kvalificerede. Andre WHO grad IV gliale neoplasmer såsom gliosarkom er IKKE kvalificerede 1.2 Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget 1.3 ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke 1.4 Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70 (bilag A) ) 1.5 Utvetydig evidens for tumorprogression ved MR-scanning 1.6 MR inden for 14 dage før start af studieterapi (med vaskulær billeddannelse, når det er muligt). Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. Hvis der tilføjes steroider, eller steroiddosis øges mellem datoen for screenings-MR-scanningen og dag 1-dosis, kræves en ny baseline-scanning. ved deres første eller andet tilbagefald; Kohorte B-patienter må ikke have udviklet sig med mere end én tidligere behandling indeholdende bevacizumab (kan have modtaget et antal ikke-bevacizumab-holdige kure). Patienter, som tidligere er blevet behandlet med bevacizumab, men som ikke udviklede sig eller oplevede signifikant toksicitet, er ikke kvalificerede 1.9 Tidligere førstelinjebehandling med som minimum strålebehandling ved brug af standarddosering af CNS-stråling - for enten højgradig eller lavgradig glial neoplasma 1.10 Den følgende gang perioder skal være gået fra den forventede dag 1 dosis:

1. Mindst 3 uger efter forudgående kirurgisk resektion
2. Mindst 1 uge fra stereotaktisk biopsi
3. Mindst 6 måneder efter afslutning af tidligere strålebehandling (patienten kan stadig være berettiget, hvis han/hun har et nyt forbedringsområde uden for 80 % isodoselinjen i det oprindelige strålefelt)
4. Mindst 4 uger fra cytotoksisk behandling (mindst 23 dage for temozolomid og mindst 6 uger fra nitrosoureas)
5. Mindst 1 uge fra kræftvacciner
6. Mindst 6 uger fra antistoffer
7. Mindst 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger (ikke inklusive tumorbehandlingsfelter eller cancervacciner); mindst 1 uge fra NovoTTF (Optune) eller andre tumorbehandlende felter og kræftvacciner
8. Kun kohorte B-patienter: Dag 1 af bevacizumab-undersøgelsen skal være mindst 3 uger fra sidste dosis af tidligere behandling med Avastin/bevacizumab.

1.11 Alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling skal være genvundet til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline (eksklusive alopeci, laboratorieværdier angivet i henhold til inklusionskriterier og lymfopeni) 1.12 Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (screeninglaboratorier udført inden for 14 dage behandlingsstart): 1.12.1 Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /uL; Blodplader ≥100.000 / uL; Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Nyre: Serumkreatinin ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥60 mL/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN 1,12 .3 Hepatisk serum total bilirubin ≤ 1,5 X institutionel ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 X institutionel ULN; aspartataminotransferase (AST; SGOT) og alaninaminotransferase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X institutionel ULN (ELLER ≤ 5 X institutionel ULN for deltagere med Gilberts syndrom) 1.12.4 Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionel ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia 5 1.12. Pulmonal: Hvilende baseline iltmætning ved pulsoximetri ≥92 % i hvile

1.13 Negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før registrering fra enhver kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som enhver kvinde, der er fysiologisk i stand til at blive gravid. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

1.14 WOCBP (defineret ovenfor) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (detaljeret i protokollens berettigelse) konsekvent og korrekt som beskrevet nedenfor under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter undersøgelsens afbrydelse.

1.15 Mandlige deltagere skal acceptere at bruge mindst én af de præventionsmetoder, der er beskrevet i protokollens berettigelse, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen.

EXKLUSIONSKRITERIER:

2.1 Tilbagevendende tumor større end 6 cm i maksimal diameter 2.2 Deltager i øjeblikket eller planlægger at deltage i en anden undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved hjælp af et forsøgsudstyr.

2.3 Tumor primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven. 2.4 Tilstedeværelse af multifokal tumor, diffus leptomeningeal eller ekstrakraniel sygdom.

BEMÆRK: Ikke alle tilfælde af multifokal sygdom vil udelukke en potentiel patient; kun patienter med multifokale steder med aktiv sygdom vil blive udelukket. (f.eks. En patient med en tidligere behandlet læsion, der forbliver stabil, vil ikke blive udelukket.)

Sygehistorie/tilstande/Samtidige medicinske sygdomme:

2.5 Diagnose af immundefekt. 2.6 Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, i den behandlende efterforskers udtalelse. f.eks. ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

2.7 Anamnese med kendt koagulopati, der øger risikoen for blødning eller en anamnese med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet.

2.8 Evidens for intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline MR-scanning, bortset fra dem, der er grad ≤ 1 og enten postoperative eller stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger.

2.9 Gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningshændelse CTCAE Grade > 3 inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet.

2.10 Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 1 år efter start af forsøgslægemidlet, undtagen for dem, der kun behandles med kirurgisk terapi (f.eks. basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling).

2.11 Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (f.eks. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyrebarkinsufficiens eller hypofyse/hypothalamus dysfunktion osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

2.12 Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.

2.13 Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. 2.14 Kendte psykiatriske lidelser eller stofmisbrug, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

2.15 Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) og modtager antiretroviral behandling.

2.16 Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitis C [f.eks. er hepatitis C-virus (HCV) RNA (kvalitativ) påvist].

2.17 Anamnese med ikke-helende sår eller sår eller knoglebrud inden for 3 måneder efter fraktur.

2.18 Anamnese med arteriel tromboemboli inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet.

2.19 Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller større perifer vaskulær sygdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, kongestiv hjertesvigt eller arytmier, der ikke kontrolleres af ambulant transluminal medicin, perkutan koronar angioplastik/stent.

2.20 Kendt historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB) 2.21 Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelsesterapiprodukterne og/eller ethvert af deres hjælpestoffer.

2.22 Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

Forudgående terapi:

2.23 Har modtaget tidligere interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering (denne udelukkelse gælder for enhver lokalt administreret terapi, inklusive intratumorale vacciner).

2.24 Har modtaget tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-stimulerende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 CD137). (Disse terapier retter sig mod checkpoint-proteiner på immunceller kaldet T-Cells.PD-1 = Programmeret celledødsprotein 1. CTLA-4 = cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = Tumornekrosefaktorreceptor superfamilie, medlem 4) 2,25 Har tidligere modtaget vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller VEGFR-hæmmer såsom bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib osv. (kun kohorte A)

Anden medicin:

2.26 Modtager nogen form for immunsuppressiv terapi (f.eks. kronisk systemisk steroidbehandling, der overstiger en dosis på 10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

2.27 Har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger (bortset fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i protokollen) inden for seks måneder efter start af studielægemidlet (såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin osv.).

2.28 Kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger efter start af studielægemidlet.

• Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
• Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter.
• En kort kur med kortikosteroider til profylakse eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande er tilladt.

2.29 Kræver terapeutisk antikoagulering med warfarin ved baseline; Patienter skal være ude af warfarin eller warfarin-afledte antikoagulantia i mindst 7 dage før start af studielægemidlet. (Terapeutisk eller profylaktisk terapi med lavmolekylært heparin er tilladt.) 2.30 Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.