Pembrolizumab a reiradiace u naivního bevacizumabu a rekurentního glioblastomu rezistentního na bevacizumab

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1.1 Histologicky potvrzený glioblastom IV. stupně Světové zdravotnické organizace (WHO). Vhodné jsou pacienti s původní histologií low-grade gliomu a následnou histologickou diagnózou GBM. Jiné gliové novotvary WHO IV. stupně, jako je gliosarkom, NEJSOU způsobilé 1.2 Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem 1.3 ≥ 18 let věku v den podpisu informovaného souhlasu 1.4 Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 70 (Příloha A ) 1,5 Jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI skenu 1,6 MRI během 14 dnů před zahájením studijní terapie (s vaskulárním zobrazením, pokud je to možné). Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před vyšetřením. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření magnetickou rezonancí a dávkou 1. dne, je vyžadováno nové základní vyšetření. při jejich prvním nebo druhém relapsu; Pacienti v kohortě B nesmí progredovat na více než jeden předchozí režim obsahující bevacizumab (mohou dostávat jakýkoli # režimů bez bevacizumabu). Pacienti, kteří byli dříve léčeni bevacizumabem, ale neprogredovali nebo zaznamenali významnou toxicitu, nejsou vhodní 1.9 Předchozí léčba první linie s alespoň radioterapií využívající standardní dávkování záření CNS – pro gliální novotvar vysokého nebo nízkého stupně 1.10 Následující čas období musí uplynout od projektované dávky 1. dne:

1. Nejméně 3 týdny od předchozí chirurgické resekce
2. Nejméně 1 týden od stereotaktické biopsie
3. Nejméně 6 měsíců od ukončení předchozí radioterapie (pacient může být stále způsobilý, pokud má novou oblast vylepšení mimo 80% izodózní linii původního pole záření)
4. Minimálně 4 týdny po cytotoxické léčbě (alespoň 23 dní u temozolomidu a minimálně 6 týdnů u nitrosomočovin)
5. Minimálně 1 týden od vakcín proti rakovině
6. Minimálně 6 týdnů od protilátek
7. Minimálně 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií (kromě polí pro léčbu nádorů nebo vakcín proti rakovině); alespoň 1 týden od NovoTTF (Optune) nebo jiných nádorových polí a vakcín proti rakovině
8. Pouze pacienti z kohorty B: 1. den studie s bevacizumabem musí uplynout alespoň 3 týdny od poslední dávky předchozího cyklu Avastin/bevacizumab.

1.11 Všechny klinicky významné toxické účinky předchozí terapie se musí vrátit na stupeň 0 nebo 1 nebo výchozí hodnotu před léčbou (s výjimkou alopecie, laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení a lymfopenie) 1.12 Přiměřená orgánová funkce, jak je definováno níže (screeningové laboratoře provedené do 14 dnů zahájení léčby): 1.12.1 Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /ul; Krevní destičky ≥100 000 / ul; Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l 1.12.2 Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥60 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy 1,12 .3 Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 1,5 X ústavní ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 X ústavní ULN; aspartátaminotransferáza (AST; SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X ústavní ULN (OR ≤ 5 X ústavní ULN pro účastníky s Gilbertsovým syndromem) 1.12.4 Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ústavní ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií 1.12.5 Plicní: Klidová základní saturace kyslíkem při pulzní oxymetrii ≥92 % v klidu

1.13 Negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před registrací od jakékoli ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako každá žena fyziologicky schopná otěhotnět. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

1.14 WOCBP (definovaný výše) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (podrobně uvedené ve způsobilosti k protokolu) konzistentně a správně, jak je popsáno níže, během studijní léčby a po dobu 120 dnů po ukončení studie.

1.15 Mužští účastníci musí souhlasit s používáním alespoň jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu o způsobilosti počínaje první dávkou studijní terapie až do 120 dnů po poslední dávce terapie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

2.1 Recidivující nádor větší než 6 cm v maximálním průměru 2.2 V současné době se účastníte nebo plánujete účastnit se jiné studie s hodnoceným agens nebo pomocí zkoumaného zařízení.

2.3 Nádor primárně lokalizovaný v mozkovém kmeni nebo míše. 2.4 Přítomnost multifokálního tumoru, difuzního leptomeningeálního nebo extrakraniálního onemocnění.

POZNÁMKA: Ne všechny případy multifokálního onemocnění vyloučí potenciálního pacienta; vyloučeni budou pouze pacienti s multifokálními ložisky aktivního onemocnění. (např. Pacient s dříve léčenou lézí, která zůstává stabilní, by nebyl vyloučen.)

Zdravotní anamnéza/stavy/souběžná zdravotní onemocnění:

2.5 Diagnóza imunodeficience. 2.6 Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, názor ošetřujícího vyšetřovatele. např. nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie.

2.7 Anamnéza známé koagulopatie, která zvyšuje riziko krvácení, nebo anamnéza klinicky významného krvácení do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.

2.8 Důkaz intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na základním vyšetření MRI jiné než ty, které jsou stupně ≤ 1 a buď pooperační nebo stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích vyšetřeních MRI.

2.9 Gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné krvácení/krvácející příhoda Stupeň CTCAE > 3 během 6 měsíců od zahájení studie léku.

2.10 Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 1 roku od zahájení studovaného léku, s výjimkou těch, kteří jsou léčeni pouze chirurgickou terapií (např. bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií).

2.11 Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (např. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická substituce kortikosteroidů u adrenální insuficience nebo dysfunkce hypofýzy/hypotalamu atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

2.12 Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.

2.13 Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. 2.14 Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

2.15 Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) a dostává antiretrovirovou léčbu.

2.16 Známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitida C [např. je detekována RNA viru hepatitidy C (HCV) (kvalitativní)].

2.17 Anamnéza nehojících se ran nebo vředů nebo zlomenin kostí do 3 měsíců od zlomeniny.

2.18 Arteriální tromboembolismus v anamnéze do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.

2.19 Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců od zahájení studie léku, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, onemocnění periferních cév stupně 2 nebo vyšší, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, městnavé srdeční selhání nebo arytmie nekontrolované ambulantní medikací, perkutánní transluminální koronární angioplastika/stent.

2.20 Známá anamnéza aktivní Bacillus tuberkulózy (TB) 2.21 Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných terapeutických přípravků a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

2.22 Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

Předchozí terapie:

2.23 Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii, stereotaktickou radiochirurgii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo konvekcí zesílenou aplikací (toto vyloučení platí pro jakoukoli lokálně podávanou terapii, včetně intratumorálních vakcín).

2.24 Dostal předchozí terapii anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo kostimulační T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40 CD137). (Tyto terapie se zaměřují na proteiny kontrolních bodů na imunitních buňkách nazývaných T-buňky. PD-1 = protein programované buněčné smrti 1. CTLA-4 = cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = receptor faktoru nádorové nekrózy nadrodina, člen 4) 2.25 Podstoupil předchozí léčbu vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) nebo inhibitorem VEGFR, jako je bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib atd. (pouze kohorta A)

Další léky:

2.26 Podstupuje jakoukoli formu imunosupresivní léčby (např. chronická systémová léčba steroidy přesahující dávku 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva.

2.27 Absolvoval systémovou imunosupresivní léčbu (kromě systémových kortikosteroidů, jak je popsáno v protokolu) do šesti měsíců od zahájení studovaného léku (jako je methotrexát, chlorochin, azathioprin atd.).

2.28 Vyžaduje léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích dnů během 2 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem.

• Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).
• Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu.
• Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi nebo léčbu neautoimunitních stavů je povolena.

2.29 Vyžaduje terapeutickou antikoagulaci s warfarinem na začátku; pacienti musí užívat warfarin nebo antikoagulancia odvozená od warfarinu alespoň 7 dní před zahájením studie. (Je povolena terapeutická nebo profylaktická terapie nízkomolekulárním heparinem.) 2.30 Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.