Пембролизумаб и повторное облучение при рецидивирующей глиобластоме, наивной и резистентной к бевацизумабу

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1.1 Гистологически подтвержденная глиобластома IV степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Пациенты с исходной гистологией глиомы низкой степени злокачественности и последующим гистологическим диагнозом глиомы подходят. Другие глиальные новообразования IV степени ВОЗ, такие как глиосаркома, НЕ подходят 1.2 Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование 1.3 Возраст ≥ 18 лет в день подписания информированного согласия 1.4 Статус Карновского (KPS) ≥ 70 (Приложение A ) 1.5 Однозначные доказательства прогрессирования опухоли по данным МРТ 1.6 МРТ в течение 14 дней до начала исследуемой терапии (по возможности с визуализацией сосудов). Доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Если добавляются стероиды или увеличивается доза стероидов между датой скринингового МРТ и дозой в 1-й день, требуется новое исходное сканирование. 1.7 Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO) при их первом или втором рецидиве; Пациенты из когорты B должны иметь прогрессирование не более чем на одной предшествующей схеме, содержащей бевацизумаб (может быть получено любое количество схем, не содержащих бевацизумаб). Пациенты, которые ранее лечились бевацизумабом, но не прогрессировали или не испытывали значительной токсичности, не подходят. периоды должны пройти после прогнозируемой дозы 1-го дня:

1. Не менее 3 недель после предшествующей хирургической резекции
2. Не менее 1 недели после стереотаксической биопсии
3. Не менее 6 месяцев после завершения предшествующей лучевой терапии (пациент может по-прежнему соответствовать критериям, если у него/нее появляется новая область усиления за пределами линии изодозы 80% исходного поля облучения)
4. Не менее 4 недель после цитотоксической терапии (не менее 23 дней для темозоломида и не менее 6 недель для нитрозомочевины)
5. Минимум 1 неделя после прививки от рака
6. Не менее 6 недель от антител
7. Не менее 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов (не включая поля для лечения опухолей или противораковые вакцины); не менее 1 недели от NovoTTF (Optune) или других областей лечения опухолей и противораковых вакцин
8. Только пациенты когорты B: 1-й день исследования бевацизумаба должен быть не менее чем через 3 недели после последней дозы предшествующего курса Авастина/бевацизумаба.

1.11 Все клинически значимые токсические эффекты предшествующей терапии должны быть восстановлены до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения (за исключением алопеции, лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения, и лимфопении). начала лечения): 1.12.1 Гематологические: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл; Тромбоциты ≥100 000/мкл; Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л 1.12.2 Почки: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X верхней границы нормы в учреждении (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН в учреждении 1,12 .3 Общий билирубин в сыворотке печени ≤ 1,5 X ВГН для учреждения ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для учреждения для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 X ВГН для учреждения; аспартатаминотрансфераза (АСТ; SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения (ИЛИ ≤ 5 X ВГН учреждения для участников с синдромом Жильбера) 1.12.4 Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН учреждения, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов 1.12.5 Легочные: исходное насыщение кислородом в покое по данным пульсоксиметрии ≥92% в покое

1.13 Отрицательная беременность в моче или сыворотке в течение 72 часов до регистрации у любой женщины детородного возраста (WOCBP), определяемой как любая женщина, физиологически способная забеременеть. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

1.14 WOCBP (определено выше) должен дать согласие на последовательное и правильное использование высокоэффективного метода контрацепции (подробно описанного в протоколе), как описано ниже, во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после прекращения исследования.

1.15 Участники мужского пола должны согласиться использовать по крайней мере один из методов контрацепции, указанных в протоколе, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы терапии.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

2.1 Рецидив опухоли с максимальным диаметром более 6 см 2.2 В настоящее время участвует или планирует участвовать в другом исследовании исследуемого агента или с использованием исследуемого устройства.

2.3 Опухоль преимущественно локализуется в стволе или спинном мозге. 2.4 Наличие мультифокальной опухоли, диффузного лептоменингеального или экстракраниального поражения.

ПРИМЕЧАНИЕ. Не все случаи многоочагового заболевания исключают потенциального пациента; будут исключены только пациенты с многоочаговыми очагами активного заболевания. (например. Пациент с ранее пролеченным поражением, которое остается стабильным, не будет исключен.)

История болезни/состояния/сопутствующие заболевания:

2.5 Диагностика иммунодефицита. 2.6 История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать в нем. мнение лечащего следователя. например нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

2.7 История известной коагулопатии, которая увеличивает риск кровотечения, или история клинически значимого кровотечения в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.

2.8 Доказательства внутриопухолевого или периопухолевого кровоизлияния на исходном МРТ, кроме тех, которые имеют степень ≤ 1 и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на 2 последовательных МРТ.

2.9 Желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение степени CTCAE > 3 в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата.

2.10 Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 1 года после начала приема исследуемого препарата, за исключением случаев лечения только хирургическим лечением (например, базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии).

2.11 Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксином, инсулином или физиологической заместительной терапией кортикостероидами при надпочечниковой недостаточности или гипофизарно-гипоталамической дисфункции и т. д.) не считается формой системного лечения.

2.12 История (неинфекционного) пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.

2.13 Активная инфекция, требующая системной терапии. 2.14 Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.

2.15 Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) и получение антиретровирусной терапии.

2.16 Известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C [например, обнаружена РНК вируса гепатита C (HCV) (качественно)].

2.17 Наличие в анамнезе незаживающих ран или язв или повторных переломов костей в течение 3 месяцев после перелома.

2.18 Артериальная тромбоэмболия в анамнезе в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.

2.19 Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов 2 степени или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или аритмии, не контролируемые амбулаторным лечением, чрескожное транслюминальное введение коронарная ангиопластика/стент.

2.20 Известный анамнез активного Bacillus Tuberculosis (TB). 2.21 Известная гиперчувствительность к любому из продуктов исследуемой терапии и/или любому из их вспомогательных веществ.

2.22 Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.

Предшествующая терапия:

2.23 Предшествовала внутритканевая брахитерапия, имплантированная химиотерапия, стереотаксическая радиохирургия или терапевтические препараты, доставляемые с помощью местных инъекций или усиленной конвекцией (это исключение относится к любой местной терапии, включая внутриопухолевые вакцины).

2.24 Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или костимулирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40). , CD137). (Эти методы лечения нацелены на белки контрольных точек на иммунных клетках, называемых Т-клетками. PD-1 = белок запрограммированной гибели клеток 1. CTLA-4 = белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами. OX-40 - также известный как CD134 и TNFRSF4 = рецептор фактора некроза опухоли. надсемейство, член 4) 2,25 Получал предшествующую терапию фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) или ингибиторами VEGFR, такими как бевацизумаб, седираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL-184 (кабозантиниб), сунитиниб и т. д. (только когорта А)

Другие лекарства:

2.26 Получает любую форму иммуносупрессивной терапии (например, хроническая системная стероидная терапия, превышающая дозу 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

2.27 Получал системную иммуносупрессивную терапию (кроме системных кортикостероидов, как описано в протоколе) в течение шести месяцев после начала приема исследуемого препарата (например, метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д.).

2.28 Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент, в течение не менее 3 дней подряд в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата.

• При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Участникам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).
• Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день.
• Допускается краткий курс кортикостероидов для профилактики или лечения неаутоиммунных состояний.

2.29 Требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином на исходном уровне; пациенты должны отказаться от варфарина или антикоагулянтов, производных варфарина, по крайней мере за 7 дней до начала приема исследуемого препарата. (Допускается лечебная или профилактическая терапия низкомолекулярным гепарином.) 2.30 Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.