Pembrolizumab und erneute Bestrahlung bei Bevacizumab-naivem und Bevacizumab-resistentem rezidivierendem Glioblastom

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1.1 Histologisch bestätigtes Grad-IV-Glioblastom der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Patienten mit ursprünglicher Histologie eines niedriggradigen Glioms und anschließender histologischer Diagnose von GBM sind geeignet. Andere gliale Neoplasmen des WHO-Grades IV wie Gliosarkom sind NICHT geeignet 1.2 Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben 1.3 ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 1.4 Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 (Anhang A ) 1.5 Eindeutiger Nachweis einer Tumorprogression durch MRT-Untersuchung 1.6 MRT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie (wenn möglich mit vaskulärer Bildgebung). Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil oder abnehmend sein. Wenn zwischen dem Datum des Screening-MRT-Scans und der Dosis an Tag 1 Steroide hinzugefügt oder die Steroiddosis erhöht wird, ist ein neuer Ausgangsscan erforderlich bei ihrem ersten oder zweiten Rückfall; Patienten der Kohorte B dürfen unter nicht mehr als einer vorherigen Behandlung mit Bevacizumab eine Krankheitsprogression gehabt haben (können eine beliebige Anzahl von Behandlungen erhalten haben, die kein Bevacizumab enthalten). Patienten, die zuvor mit Bevacizumab behandelt wurden, aber keine Progression zeigten oder eine signifikante Toxizität aufwiesen, sind nicht teilnahmeberechtigt Perioden müssen seit der geplanten Dosis von Tag 1 verstrichen sein:

1. Mindestens 3 Wochen nach vorheriger chirurgischer Resektion
2. Mindestens 1 Woche ab stereotaktischer Biopsie
3. Mindestens 6 Monate nach Abschluss der vorherigen Strahlentherapie (der Patient kann weiterhin geeignet sein, wenn er/sie einen neuen Verstärkungsbereich außerhalb der 80 %-Isodosenlinie des ursprünglichen Bestrahlungsfelds hat)
4. Mindestens 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (mindestens 23 Tage bei Temozolomid und mindestens 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen)
5. Mindestens 1 Woche von Krebsimpfungen
6. Mindestens 6 Wochen ab Antikörpern
7. Mindestens 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von anderen Antitumortherapien (ohne Tumorbehandlungsfelder oder Krebsimpfstoffe); mindestens 1 Woche von NovoTTF (Optune) oder anderen Tumorbehandlungsfeldern und Krebsimpfstoffen
8. Nur Patienten der Kohorte B: Tag 1 der Bevacizumab-Studie muss mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis einer vorherigen Behandlung mit Avastin/Bevacizumab liegen.

1.11 Alle klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie müssen sich auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (ausgenommen Alopezie, gemäß Einschlusskriterien aufgeführte Laborwerte und Lymphopenie). nach Behandlungsbeginn): 1.12.1 Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /uL; Thrombozyten ≥ 100.000 / ul; Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l 1.12.2 Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN 1,12 .3 Gesamtbilirubin im Leberserum ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung ODER direktes Bilirubin ≤ ULN der Einrichtung für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN der Einrichtung; Aspartat-Aminotransferase (AST; SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT; SGPT) ≤ 2,5-facher institutioneller ULN (OR ≤ 5-facher institutioneller ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom) 1.12.4 Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt 1.12.5 Pulmonal: Grundlinien-Sauerstoffsättigung in Ruhe gemäß Pulsoximetrie ≥92 % in Ruhe

1.13 Negative Urin- oder Serumschwangerschaft innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung von einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als jede Frau, die physiologisch in der Lage ist, schwanger zu werden. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

1.14 WOCBP (oben definiert) muss zustimmen, während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach Studienabbruch konsequent und korrekt eine hochwirksame Verhütungsmethode (ausführlich im Protokoll zur Eignung) anzuwenden, wie unten beschrieben.

1.15 Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, mindestens eine der im Studienplan aufgeführten Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Therapie.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

2.1 Rezidivierender Tumor mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 6 cm 2.2 Gegenwärtige Teilnahme oder geplante Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder mit einem Prüfgerät.

2.3 Tumor primär im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert. 2.4 Vorhandensein eines multifokalen Tumors, einer diffusen leptomeningealen oder extrakraniellen Erkrankung.

HINWEIS: Nicht alle Fälle einer multifokalen Erkrankung schließen einen potenziellen Patienten aus; nur Patienten mit multifokalen Stellen einer aktiven Erkrankung werden ausgeschlossen. (z.B. Ein Patient mit einer zuvor behandelten Läsion, die stabil bleibt, wäre nicht ausgeschlossen.)

Anamnese/Beschwerden/Begleiterkrankungen:

2.5 Diagnose einer Immunschwäche. 2.6 Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an einer Teilnahme liegen könnten die Meinung des behandelnden Untersuchers. z.B. instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

2.7 Vorgeschichte einer bekannten Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Studienmedikation.

2.8 Nachweis einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung bei MRT-Untersuchungen zu Studienbeginn, außer jenen mit Grad ≤ 1 und entweder postoperativ oder stabil bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden MRT-Untersuchungen.

2.9 Gastrointestinale Blutung oder jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis CTCAE-Grad > 3 innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation.

2.10 Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung innerhalb von 1 Jahr nach Beginn der Studienmedikation erfordert, mit Ausnahme derjenigen, die nur mit einer chirurgischen Therapie behandelt werden (z. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde).

2.11 Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Die Substitutionstherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysen-/Hypothalamus-Dysfunktion usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

2.12 Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat.

2.13 Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. 2.14 Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

2.15 Humanes Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) in der Vorgeschichte bekannt und erhält eine antiretrovirale Therapie.

2.16 Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C [z. B. RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) (qualitativ) wird nachgewiesen].

2.17 Vorgeschichte von nicht heilenden Wunden oder Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 3 Monaten nach der Fraktur.

2.18 Vorgeschichte einer arteriellen Thromboembolie innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Studienmedikation.

2.19 Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, peripherer Gefäßerkrankung Grad 2 oder höher, zerebrovaskulärer Insult, transitorischer ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmien, die nicht durch ambulante Medikation kontrolliert werden, perkutan transluminal Koronarangioplastie/Stent.

2.20 Bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB) 2.21 Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studientherapieprodukte und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.

2.22 Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Vorherige Therapie:

2.23 Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, implantierte Chemotherapie, stereotaktische Radiochirurgie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Verabreichung verabreicht wurden (dieser Ausschluss gilt für jede lokal verabreichte Therapie, einschließlich intratumoraler Impfstoffe).

2.24 Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-PD-L2 oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-stimulierenden T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40 , CD137). (Diese Therapien zielen auf Checkpoint-Proteine ​​auf Immunzellen ab, die als T-Zellen bezeichnet werden. PD-1 = Programmed cell death protein 1. CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4. OX-40 – AKA CD134 & TNFRSF4 = Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor Superfamilie, Mitglied 4) 2,25 Hat zuvor eine Therapie mit Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder VEGFR-Inhibitoren wie Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), Sunitinib usw. erhalten (nur Kohorte A)

Andere Medikamente:

2.26 Erhält irgendeine Form von immunsuppressiver Therapie (z. chronische systemische Steroidtherapie, die eine Dosis von 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag überschreitet) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

2.27 Hat innerhalb von sechs Monaten nach Beginn des Studienmedikaments (wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw.) systemische immunsuppressive Behandlungen (abgesehen von systemischen Kortikosteroiden, wie im Protokoll beschrieben) erhalten.

2.28 Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg / Tag oder Bioäquivalent für mindestens 3 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments.

• Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.
• Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente.
• Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen ist zulässig.

2.29 Erfordert eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin zu Studienbeginn; Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation keine Warfarin- oder Warfarin-Derivat-Antikoagulantien mehr einnehmen. (Eine therapeutische oder prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin ist erlaubt.) 2.30 Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.