Pembrolizumab og gjenstråling i Bevacizumab Naivt og Bevacizumab Resistent Residiv Glioblastoma

INKLUSJONSKRITERIER:

1.1 Histologisk bekreftet Verdens helseorganisasjon (WHO) grad IV glioblastom. Pasienter med opprinnelig histologi av lavgradig gliom og påfølgende histologisk diagnose av GBM er kvalifisert. Andre WHO grad IV gliale neoplasmer som gliosarkom er IKKE kvalifisert 1.2 Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for forsøket 1.3 ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke 1.4 Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70 (vedlegg A) ) 1.5 Utvetydig bevis for tumorprogresjon ved MR-skanning 1.6 MR innen 14 dager før start av studieterapi (med vaskulær avbildning når mulig). Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. Hvis steroider tilsettes eller steroiddosen økes mellom datoen for screening MR-skanning og dag 1-dose, kreves en ny baseline-skanning. ved deres første eller andre tilbakefall; Kohort B-pasienter må ikke ha progrediert med mer enn ett tidligere regime som inneholder bevacizumab (kan ha fått et antall kurer som ikke inneholder bevacizumab). Pasienter som tidligere ble behandlet med bevacizumab, men som ikke utviklet seg eller opplevde signifikant toksisitet, er ikke kvalifisert 1.9 Tidligere førstelinjebehandling med minst strålebehandling ved bruk av standarddosering av CNS-stråling - for enten høygradig eller lavgradig glial neoplasma 1.10 Følgende gang perioder må ha gått fra anslått dag 1 dose:

1. Minst 3 uker fra tidligere kirurgisk reseksjon
2. Minst 1 uke fra stereotaktisk biopsi
3. Minst 6 måneder etter fullføring av tidligere strålebehandling (pasienten kan fortsatt være kvalifisert hvis han/hun har et nytt forbedringsområde utenfor 80 % isodoselinjen til det opprinnelige strålefeltet)
4. Minst 4 uker fra cellegiftbehandling (minst 23 dager for temozolomid, og minst 6 uker for nitrosoureas)
5. Minst 1 uke fra kreftvaksiner
6. Minst 6 uker fra antistoffer
7. Minst 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger (ikke inkludert svulstbehandlingsfelt eller kreftvaksiner); minst 1 uke fra NovoTTF (Optune) eller andre tumorbehandlende felt og kreftvaksiner
8. Kun pasienter i kohort B: Dag 1 av bevacizumab-studien må være minst 3 uker fra siste dose av tidligere kur med Avastin/bevacizumab.

1.11 Alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling må ha kommet seg til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline (unntatt alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterier og lymfopeni) 1.12 Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (screeninglaboratorier utført innen 14 dager) ved behandlingsstart): 1.12.1 Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500 /uL; Blodplater ≥100 000 / uL; Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Nyre: Serumkreatinin ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥60 mL/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN 1,12 .3 Hepatisk serum total bilirubin ≤ 1,5 X institusjonell ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ institusjonell ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 X institusjonell ULN; aspartataminotransferase (AST; SGOT) og alaninaminotransferase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN (ELLER ≤ 5 X institusjonell ULN for deltakere med Gilberts syndrom) 1.12.4 Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​X institusjonell ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia 5 1.12. Pulmonal: Hvilende baseline oksygenmetning ved pulsoksymetri ≥92 % i hvile

1.13 Negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før registrering fra enhver kvinne i fertil alder (WOCBP), definert som enhver kvinne som er fysiologisk i stand til å bli gravid. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

1.14 WOCBP (definert ovenfor) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (detaljert i protokollkvalifisering) konsekvent og korrekt som beskrevet nedenfor under studiebehandlingen og i 120 dager etter at studien er avsluttet.

1.15 Mannlige deltakere må godta å bruke minst én av prevensjonsmetodene som er beskrevet i protokollkvalifisering, fra og med den første dosen av studieterapien til og med 120 dager etter den siste dosen av behandlingen.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

2.1 Tilbakevendende svulst større enn 6 cm i maksimal diameter 2.2 Deltar for øyeblikket eller planlegger å delta i en annen studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av undersøkelsesutstyr.

2.3 Tumor primært lokalisert til hjernestammen eller ryggmargen. 2.4 Tilstedeværelse av multifokal svulst, diffus leptomeningeal eller ekstrakraniell sykdom.

MERK: Ikke alle tilfeller av multifokal sykdom vil ekskludere en potensiell pasient; bare pasienter med multifokale steder med aktiv sykdom vil bli ekskludert. (f.eks. En pasient med en tidligere behandlet lesjon som forblir stabil vil ikke bli ekskludert.)

Medisinsk historie/tilstander/Samtidige medisinske sykdommer:

2.5 Diagnose av immunsvikt. 2.6 Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre deltakerens deltakelse under hele prøveperioden, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, i vurderingen fra den behandlende etterforskeren. f.eks. ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

2.7 Anamnese med kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet.

2.8 Bevis for intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline MR-skanning annet enn de som er grad ≤ 1 og enten postoperativt eller stabilt på minst 2 påfølgende MR-skanninger.

2.9 Gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse CTCAE Grade > 3 innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet.

2.10 Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 1 år etter start av studiemedikamentet, bortsett fra de som kun behandles med kirurgisk terapi (f.eks. basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling).

2.11 Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (f.eks. ved bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyrebarksvikt eller hypofyse/hypothalamus dysfunksjon osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

2.12 Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.

2.13 Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. 2.14 Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.

2.15 Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) og får antiretroviral behandling.

2.16 Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C [f.eks. hepatitt C-virus (HCV) RNA (kvalitativ) er påvist].

2.17 Anamnese med ikke-helende sår eller sår, eller benbrudd innen 3 måneder etter brudd.

2.18 Anamnese med arteriell tromboemboli innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet.

2.19 Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller større perifer vaskulær sykdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, kongestiv hjertesvikt eller arytmier som ikke kontrolleres av poliklinisk transluminal medisinering, perkutan koronar angioplastikk/stent.

2.20 Kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB) 2.21 Kjent overfølsomhet overfor noen av studieterapiproduktene og/eller noen av deres hjelpestoffer.

2.22 Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.

Tidligere terapi:

2.23 Har mottatt tidligere interstitiell brakyterapi, implantert kjemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutika levert ved lokal injeksjon eller konveksjonsforsterket levering (denne ekskluderingen gjelder for enhver lokalt administrert terapi, inkludert intratumorale vaksiner).

2.24 Har mottatt tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller co-stimulerende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 CD137). (Disse terapiene retter seg mot sjekkpunktproteiner på immunceller kalt T-Cells.PD-1 = Programmert celledødsprotein 1. CTLA-4 = cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = Tumornekrosefaktorreseptor superfamilie, medlem 4) 2.25 Har mottatt tidligere vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller VEGFR-hemmer som bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib, etc. (kun kohort A)

Andre medisiner:

2.26 Får noen form for immunsuppressiv terapi (f.eks. kronisk systemisk steroidbehandling som overskrider en dose på 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

2.27 Har mottatt systemiske immunsuppressive behandlinger (bortsett fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i protokollen) innen seks måneder etter oppstart av studiemedikamentet (som metotreksat, klorokin, azatioprin, etc).

2.28 Krever behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 påfølgende dager innen 2 uker etter start av studiemedikamentet.

• Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Deltakerne har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon).
• Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter.
• En kort kur med kortikosteroider for profylakse eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander er tillatt.

2.29 Krever terapeutisk antikoagulasjon med warfarin ved baseline; Pasienter må være av med warfarin eller warfarin-derivater av antikoagulantia i minst 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. (Terapeutisk eller profylaktisk terapi med lavmolekylært heparin er tillatt.) 2.30 Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.