Pembrolizumab och återbestrålning i Bevacizumab Naivt och Bevacizumab-resistent återkommande glioblastom

INKLUSIONSKRITERIER:

1.1 Histologiskt bekräftat glioblastom av grad IV från Världshälsoorganisationen (WHO). Patienter med ursprunglig histologi av låggradigt gliom och efterföljande histologisk diagnos av GBM är berättigade. Andra WHO grad IV glia neoplasmer såsom gliosarkom är INTE berättigade 1.2 Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke till prövningen 1.3 ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke 1.4 Karnofsky prestationsstatus (KPS) ≥ 70 (Bilaga A) ) 1.5 Entydiga bevis för tumörprogression genom MRT-skanning 1.6 MRT inom 14 dagar före start av studieterapi (med vaskulär avbildning om möjligt). Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 5 dagar före skanningen. Om steroider tillsätts eller steroiddosen ökas mellan datumet för screening-MR-undersökningen och Dag 1-dosen, krävs en ny baslinjeundersökning. vid deras första eller andra återfall; Patienter i kohort B får inte ha utvecklats med mer än en tidigare bevacizumab-innehållande regim (kan ha fått något antal icke-bevacizumab-innehållande regimer). Patienter som tidigare behandlats med bevacizumab men inte utvecklats eller upplevt signifikant toxicitet är inte berättigade 1.9 Tidigare förstahandsbehandling med åtminstone strålbehandling med standarddosering av CNS-strålning - för antingen höggradig eller låggradig glialneoplasm 1.10 Följande gång perioder måste ha förflutit från beräknad dag 1-dos:

1. Minst 3 veckor efter föregående kirurgisk resektion
2. Minst 1 vecka från stereotaktisk biopsi
3. Minst 6 månader efter avslutad tidigare strålbehandling (patienten kan fortfarande vara berättigad om han/hon har ett nytt förbättringsområde utanför 80 % isodoslinjen i det ursprungliga strålfältet)
4. Minst 4 veckor från cellgiftsbehandling (minst 23 dagar för temozolomid och minst 6 veckor från nitrosoureas)
5. Minst 1 vecka från cancervaccin
6. Minst 6 veckor från antikroppar
7. Minst 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från andra antitumörbehandlingar (inte inklusive tumörbehandlingsfält eller cancervacciner); minst 1 vecka från NovoTTF (Optune) eller andra tumörbehandlande fält och cancervacciner
8. Endast patienter i kohort B: Dag 1 av bevacizumab-studien måste vara minst 3 veckor från den sista dosen av föregående behandling med Avastin/bevacizumab.

1.11 Alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje (exklusive alopeci, laboratorievärden listade enligt inklusionskriterier och lymfopeni) 1.12 Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan (screeninglaboratorier utförda inom 14 dagar behandlingsstart): 1.12.1 Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /uL; Blodplättar ≥100 000 / uL; Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Njure: Serumkreatinin ≤1,5 ​​X institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≥60 mL/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN 1,12 .3 Leverserum totalt bilirubin ≤ 1,5 X institutionell ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 X institutionell ULN; aspartataminotransferas (AST; SGOT) och alaninaminotransferas (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN (ELLER ≤ 5 X institutionell ULN för deltagare med Gilberts syndrom) 1.12.4 Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionell ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia5 1.12. Pulmonell: Syremättnad i vila vid baslinje med pulsoximetri ≥92 % i vila

1.13 Negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar före registrering från någon kvinna i fertil ålder (WOCBP), definierad som varje kvinna som fysiologiskt kan bli gravid. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

1.14 WOCBP (definierad ovan) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (detaljerad i protokollberättigande) konsekvent och korrekt enligt beskrivningen nedan under studiebehandlingen och i 120 dagar efter studiens avbrott.

1.15 Manliga deltagare måste gå med på att använda minst en av preventivmetoderna som beskrivs i protokollets berättigande, från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista terapidosen.

EXKLUSIONS KRITERIER:

2.1 Återkommande tumör som är större än 6 cm i maximal diameter 2.2 Deltar för närvarande eller planerar att delta i en annan studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsapparat.

2.3 Tumör primärt lokaliserad till hjärnstammen eller ryggmärgen. 2.4 Förekomst av multifokal tumör, diffus leptomeningeal eller extrakraniell sjukdom.

OBS: Inte alla fall av multifokal sjukdom kommer att utesluta en potentiell patient; endast patienter med multifokala platser av aktiv sjukdom kommer att exkluderas. (t.ex. En patient med en tidigare behandlad lesion som förblir stabil skulle inte uteslutas.)

Medicinsk historia/tillstånd/Samtidiga medicinska sjukdomar:

2.5 Diagnos av immunbrist. 2.6 Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarens deltagande under hela prövningen, eller som inte ligger i deltagarens intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande. t.ex. instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

2.7 Tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter start av studieläkemedlet.

2.8 Bevis på intratumoral eller peritumoral blödning vid baslinje-MRT-undersökning förutom de som är grad ≤ 1 och antingen postoperativa eller stabila vid minst 2 på varandra följande MR-undersökningar.

2.9 Gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse CTCAE Grad > 3 inom 6 månader efter start av studieläkemedlet.

2.10 Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 1 år efter start av studieläkemedlet, förutom de som endast behandlas med kirurgisk terapi (t.ex. basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling).

2.11 Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (t.ex. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för binjurebarksvikt eller hypofys/hypotalamus dysfunktion etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

2.12 Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.

2.13 Aktiv infektion som kräver systemisk terapi. 2.14 Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.

2.15 Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar) och får antiretroviral behandling.

2.16 Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C [t.ex. hepatit C-virus (HCV) RNA (kvalitativ) detekteras].

2.17 Anamnes med icke-läkande sår eller sår, eller benbrott inom 3 månader efter fraktur.

2.18 Anamnes med arteriell tromboembolism inom 12 månader efter start av studieläkemedlet.

2.19 Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader efter start av studieläkemedlet, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, kongestiv hjärtsvikt eller arytmier som inte kontrolleras av poliklinisk transluminal medicinering, perkutan koronar angioplastik/stent.

2.20 Känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB) 2.21 Känd överkänslighet mot någon av studieterapiprodukterna och/eller något av deras hjälpämnen.

2.22 Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

Tidigare terapi:

2.23 Har erhållit tidigare interstitiell brachyterapi, implanterad kemoterapi, stereotaktisk strålkirurgi eller terapi som levererats genom lokal injektion eller konvektionsförstärkt tillförsel (detta undantag gäller för all lokalt administrerad terapi, inklusive intratumorala vacciner).

2.24 Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller samstimulerande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40) CD137). (Dessa terapier är inriktade på checkpointproteiner på immunceller som kallas T-Cells.PD-1 = Programmerad celldödsprotein 1. CTLA-4 = cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = Tumörnekrosfaktorreceptor superfamilj, medlem 4) 2,25 Har tidigare fått vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller VEGFR-hämmare såsom bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib, etc. (endast kohort A)

Andra mediciner:

2.26 Får någon form av immunsuppressiv terapi (t.ex. kronisk systemisk steroidbehandling som överstiger en dos på 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

2.27 Har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar (bortsett från systemiska kortikosteroider som beskrivs i protokollet) inom sex månader efter start av studieläkemedlet (såsom metotrexat, klorokin, azatioprin, etc).

2.28 Kräver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent under minst 3 dagar i följd inom 2 veckor efter start av studieläkemedlet.

• Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Deltagarna får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
• Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter.
• En kort kur med kortikosteroider för profylax eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd är tillåten.

2.29 Kräver terapeutisk antikoagulering med warfarin vid baslinjen; patienter måste vara av med warfarin eller warfarinderivat av antikoagulantia i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. (Terapeutisk eller profylaktisk terapi med lågmolekylärt heparin är tillåtet.) 2.30 Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.