Pembrolizumab i ponowne napromieniowanie u nieleczonych wcześniej i opornych na bewacyzumab nawracających glejaków wielopostaciowych

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1.1 Potwierdzony histologicznie glejak IV stopnia Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Kwalifikują się pacjenci z pierwotną histologią glejaka o niskim stopniu złośliwości i późniejszym histologicznym rozpoznaniem GBM. Inne nowotwory glejowe stopnia IV wg WHO, takie jak glejak, NIE kwalifikują się 1.2 Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody/zgody na badanie na piśmie 1.3 ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody 1.4 Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70 (Załącznik A ) 1,5 Jednoznaczny dowód na progresję nowotworu w badaniu MRI 1,6 MRI w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii (z obrazowaniem naczyń, jeśli to możliwe). Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub malejąca przez co najmniej 5 dni przed badaniem. W przypadku dodania sterydów lub zwiększenia dawki sterydów między datą przesiewowego badania MRI a podaniem dawki w dniu 1. wymagane jest nowe badanie wyjściowe 1,7 Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) przy ich pierwszym lub drugim nawrocie; Pacjenci z kohorty B musieli wykazywać progresję po nie więcej niż jednym wcześniejszym schemacie zawierającym bewacyzumab (mogli otrzymać dowolną # schematów niezawierających bewacyzumabu). Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni bewacyzumabem, ale nie nastąpiła progresja lub nie wystąpiła istotna toksyczność, nie kwalifikują się 1,9 Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią z wykorzystaniem standardowego dawkowania promieniowania OUN – w przypadku raka glejowego o wysokim lub niskim stopniu złośliwości 1,10 Następny czas okresy musiały upłynąć od przewidywanej dawki w dniu 1:

1. Co najmniej 3 tygodnie od wcześniejszej resekcji chirurgicznej
2. Co najmniej 1 tydzień od biopsji stereotaktycznej
3. Co najmniej 6 miesięcy od zakończenia wcześniejszej radioterapii (pacjent może nadal kwalifikować się, jeśli ma nowy obszar wzmocnienia poza 80% linią izodozy pierwotnego pola promieniowania)
4. Co najmniej 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (co najmniej 23 dni dla temozolomidu i co najmniej 6 tygodni od nitrozomoczników)
5. Co najmniej 1 tydzień od szczepionek przeciwnowotworowych
6. Co najmniej 6 tygodni od przeciwciał
7. Co najmniej 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych (z wyłączeniem dziedzin leczenia nowotworów lub szczepionek przeciwnowotworowych); co najmniej 1 tydzień od NovoTTF (Optune) lub innych dziedzin leczenia nowotworów i szczepionek przeciwnowotworowych
8. Tylko pacjenci z kohorty B: 1. dzień przyjmowania bewacyzumabu w ramach badania musi przypadać co najmniej 3 tygodnie po ostatniej dawce z poprzedniego cyklu leczenia produktem Avastin/bewacyzumabem.

1.11 Wszystkie klinicznie istotne skutki toksyczne wcześniejszej terapii muszą ustąpić do stopnia 0 lub 1 lub do poziomu wyjściowego sprzed leczenia (z wyłączeniem łysienia, wartości laboratoryjnych wymienionych zgodnie z kryteriami włączenia i limfopenii) rozpoczęcia leczenia): 1.12.1 Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 /ul; płytki krwi ≥100 000/ul; Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l 1.12.2 Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) w placówce LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥60 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X GGN w placówce 1,12 .3 Wątrobowa bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 X ULN w placówce LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN w placówce dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 X ULN w placówce; aminotransferaza asparaginianowa (AST; SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X ULN w placówce (OR ≤ 5 X ULN w placówce dla uczestników z zespołem Gilbertsa) 1.12.4 Koagulacja: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN w placówce, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów 1.12.5 Płuc: Wyjściowe wysycenie tlenem w stanie spoczynku mierzone za pomocą pulsoksymetrii ≥92% w spoczynku

1.13 Negatywna ciąża w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją od dowolnej kobiety zdolnej do zajścia w ciążę (WOCBP), zdefiniowanej jako każda kobieta fizjologicznie zdolna do zajścia w ciążę. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

1.14 WOCBP (zdefiniowany powyżej) musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wyszczególnionej w kwalifikowalności protokołu) konsekwentnie i prawidłowo, zgodnie z poniższym opisem, podczas leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przerwaniu badania.

1.15 Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej z metod antykoncepcji wyszczególnionych w protokole kwalifikacyjnym, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce terapii.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

2.1 Nawrót guza o maksymalnej średnicy większej niż 6 cm 2.2 Obecnie uczestniczy lub planuje wziąć udział w innym badaniu badanego czynnika lub przy użyciu badanego urządzenia.

2.3 Guz zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym. 2.4 Obecność guza wieloogniskowego, rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub pozaczaszkowej.

UWAGA: Nie wszystkie przypadki choroby wieloogniskowej wykluczają potencjalnego pacjenta; wykluczeni zostaną tylko pacjenci z wieloogniskowymi ogniskami aktywnej choroby. (np. Pacjent z wcześniej leczoną zmianą, która pozostaje stabilna, nie byłby wykluczony).

Historia medyczna/warunki/współistniejące choroby medyczne:

2.5 Rozpoznanie niedoboru odporności. 2.6 Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika w całym okresie trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie. np. niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.

2.7 Historia znanej koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia lub historia klinicznie istotnego krwotoku w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.

2.8 Dowody krwotoku do guza lub okołoguza w wyjściowym obrazie MRI inne niż te, które są stopnia ≤ 1 i pooperacyjne lub stabilne na co najmniej 2 kolejnych obrazach MRI.

2.9 Krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny krwotok/krwawienie Stopień > 3 wg CTCAE w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.

2.10 Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 1 roku od rozpoczęcia stosowania badanego leku, z wyjątkiem tych leczonych wyłącznie chirurgicznie (np. rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii).

2.11 Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. stosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub dysfunkcji przysadki/podwzgórza itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

2.12 Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.

2.13 Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. 2.14 Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

2.15 Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) i otrzymuje leczenie przeciwretrowirusowe.

2.16 Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C [np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (jakościowo)].

2.17 Historia niegojących się ran lub owrzodzeń lub złamań kości w ciągu 3 miesięcy od złamania.

2.18 Historia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.

2.19 Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa występująca w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego, udar naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia rytmu niekontrolowane przez leki ambulatoryjne, przezskórna transluminalna angioplastyka wieńcowa/stent.

2.20 Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis (TB) 2.21 Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych produktów terapeutycznych i/lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.

2.22 Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Wcześniejsza terapia:

2.23 Otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię, radiochirurgię stereotaktyczną lub terapie dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie lub podawanie wzmocnione konwekcją (wyłączenie to dotyczy jakiejkolwiek terapii podawanej miejscowo, w tym szczepionek donowotworowych).

2.24 Otrzymał wcześniej terapię anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub kostymulujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40 , CD137). (Te terapie celują w białka punktów kontrolnych na komórkach odpornościowych zwane komórkami T.PD-1 = białko programowanej śmierci komórki 1. CTLA-4 = cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4. OX-40 - AKA CD134 & TNFRSF4 = receptor czynnika martwicy nowotworu nadrodzina, członek 4) 2,25 Otrzymał wcześniej czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub inhibitor VEGFR, taki jak bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, XL-184 (kabozantynib), sunitynib itp. (tylko kohorta A)

Inne leki:

2.26 Otrzymuje jakąkolwiek formę terapii immunosupresyjnej (np. przewlekła ogólnoustrojowa steroidoterapia przekraczająca dawkę 10 mg równoważnika prednizonu na dobę) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

2.27 Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne (oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów, jak opisano w protokole) w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (takiego jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.).

2.28 Wymaga leczenia dużymi dawkami ogólnoustrojowych kortykosteroidów zdefiniowanych jako deksametazon > 2 mg/dobę lub biorównoważnik przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.

• Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
• Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi.
• Dozwolony jest krótki kurs kortykosteroidów w profilaktyce lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych.

2.29 Wymaga terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną na początku badania; pacjenci muszą odstawić warfarynę lub leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi warfaryny przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. (Dozwolona jest terapia terapeutyczna lub profilaktyczna heparyną drobnocząsteczkową.) 2.30 Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.