Pembrolizumab e reirradiazione nel glioblastoma ricorrente naïve a bevacizumab e resistente a bevacizumab

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1.1 Glioblastoma di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) confermato istologicamente. Sono ammissibili i pazienti con istologia originale di glioma di basso grado e successiva diagnosi istologica di GBM. Altre neoplasie gliali di grado IV dell'OMS come il gliosarcoma NON sono ammissibili 1.2 Disponibilità e capacità di fornire consenso/assenso informato scritto per lo studio 1.3 ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato 1.4 Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70 (Appendice A ) 1.5 Evidenza inequivocabile di progressione tumorale mediante scansione MRI 1.6 MRI entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio (con imaging vascolare quando possibile). La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Se vengono aggiunti steroidi o la dose di steroidi viene aumentata tra la data della scansione MRI di screening e la dose del giorno 1, è necessaria una nuova scansione basale 1.7 Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) 1.8 I pazienti della coorte A devono essere alla loro prima o seconda ricaduta; I pazienti della coorte B devono essere progrediti con non più di un precedente regime contenente bevacizumab (possono aver ricevuto un numero qualsiasi di regimi non contenenti bevacizumab). Pazienti che sono stati trattati in precedenza con bevacizumab ma non hanno avuto progressione o hanno manifestato tossicità significativa, non sono ammissibili 1,9 Terapia di prima linea precedente con almeno radioterapia utilizzando il dosaggio standard di radiazioni del SNC - per neoplasia gliale di alto o basso grado 1,10 Il tempo successivo i periodi devono essere trascorsi dalla dose prevista del giorno 1:

1. Almeno 3 settimane dalla precedente resezione chirurgica
2. Almeno 1 settimana dalla biopsia stereotassica
3. Almeno 6 mesi dal completamento della precedente radioterapia (il paziente può ancora essere idoneo se ha una nuova area di potenziamento al di fuori della linea di isodose dell'80% del campo di radiazione originale)
4. Almeno 4 settimane dalla terapia citotossica (almeno 23 giorni per temozolomide e almeno 6 settimane da nitrosouree)
5. Almeno 1 settimana dai vaccini contro il cancro
6. Almeno 6 settimane dagli anticorpi
7. Almeno 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali (esclusi i campi di trattamento del tumore o i vaccini contro il cancro); almeno 1 settimana da NovoTTF (Optune) o altri campi di trattamento del tumore e vaccini contro il cancro
8. Solo pazienti della coorte B: il giorno 1 di bevacizumab in studio deve essere almeno 3 settimane dall'ultima dose del ciclo precedente di Avastin/bevacizumab.

1.11 Tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente devono essere tornati al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento (esclusi alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia) dall'inizio del trattamento): 1.12.1 Ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /uL; Piastrine ≥100.000/uL; Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L 1.12.2 Renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≥60 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 volte ULN istituzionale 1,12 .3 Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,5 X ULN istituzionale O Bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 X ULN istituzionale; aspartato aminotransferasi (AST; SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT; SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale (OR ≤ 5 X ULN istituzionale per partecipanti con sindrome di Gilbert) 1.12.4 Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN istituzionale a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti 1.12.5 Polmonare: saturazione di ossigeno basale a riposo mediante pulsossimetria ≥92% a riposo

1.13 Gravidanza negativa nelle urine o nel siero nelle 72 ore precedenti la registrazione di qualsiasi donna in età fertile (WOCBP), definita come qualsiasi donna fisiologicamente in grado di rimanere incinta. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

1.14 Il WOCBP (definito sopra) deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (dettagliato nell'idoneità del protocollo) in modo coerente e corretto come descritto di seguito durante il trattamento dello studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio.

1.15 I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare almeno uno dei metodi contraccettivi descritti in dettaglio nell'idoneità del protocollo a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

2.1 Tumore ricorrente maggiore di 6 cm di diametro massimo 2.2 Attualmente partecipante o prevede di partecipare a un altro studio su un agente sperimentale o utilizzando un dispositivo sperimentale.

2.3 Tumore localizzato principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale. 2.4 Presenza di tumore multifocale, malattia diffusa leptomeningea o extracranica.

NOTA: non tutti i casi di malattia multifocale escluderanno un potenziale paziente; saranno esclusi solo i pazienti con siti multifocali di malattia attiva. (per esempio. Un paziente con una lesione precedentemente trattata che rimane stabile non sarebbe escluso.)

Anamnesi/Condizioni/Malattie mediche concomitanti:

2.5 Diagnosi di immunodeficienza. 2.6 Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, in il parere del ricercatore curante. per esempio. angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

2.7 Storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio.

2.8 Evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale alla scansione MRI basale diversa da quelle di grado ≤ 1 e post-operatoria o stabile su almeno 2 scansioni MRI consecutive.

2.9 Sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento Grado CTCAE > 3 entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio.

2.10 Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 1 anno dall'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di quelli trattati solo con terapia chirurgica (ad es. carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ sottoposto a terapia potenzialmente curativa).

2.11 Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o disfunzione ipofisaria/ipotalamica, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

2.12 Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.

2.13 Infezione attiva che richiede terapia sistemica. 2.14 Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

2.15 Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) e sta ricevendo una terapia antiretrovirale.

2.16 Epatite B attiva nota (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C [ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) (qualitativo)].

2.17 Storia di ferite o ulcere non cicatrizzanti o rifratture ossee entro 3 mesi dalla frattura.

2.18 Storia di tromboembolia arteriosa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio.

2.19 Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali, transluminescenza percutanea angioplastica coronarica/stent.

2.20 Storia nota di Bacillus Tuberculosis (TB) attivo 2.21 Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti terapeutici in studio e/oa uno qualsiasi dei loro eccipienti.

2.22 È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.

Terapia precedente:

2.23 Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata, radiochirurgia stereotassica o terapie erogate mediante iniezione locale o somministrazione potenziata per convezione (questa esclusione si applica a qualsiasi terapia somministrata localmente, inclusi i vaccini intratumorali).

2.24 Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-stimolatore delle cellule T (es. CTLA-4, OX-40 , CD137). (Queste terapie prendono di mira le proteine ​​del checkpoint sulle cellule immunitarie chiamate T-Cells.PD-1 = Proteina della morte cellulare programmata 1. CTLA-4 = Proteina associata ai linfociti T citotossici 4. OX-40 - AKA CD134 e TNFRSF4 = Recettore del fattore di necrosi tumorale superfamiglia, membro 4) 2,25 Ha ricevuto una precedente terapia con fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o con inibitori del VEGFR come bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184 (Cabozantinib), sunitinib, ecc. (solo coorte A)

Altri farmaci:

2.26 Sta ricevendo qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva (ad es. terapia steroidea sistemica cronica superiore al dosaggio di 10 mg al giorno di prednisone equivalente) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

2.27 Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici (a parte i corticosteroidi sistemici come descritto nel protocollo) entro sei mesi dall'inizio del farmaco in studio (come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc.).

2.28 Richiede il trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone > 2 mg/giorno o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio.

• Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).
• Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone.
• È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi o per il trattamento di condizioni non autoimmuni.

2.29 Richiede l'anticoagulazione terapeutica con warfarin al basale; i pazienti devono sospendere warfarin o anticoagulanti derivati ​​da warfarin per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio. (È consentita la terapia terapeutica o profilattica con eparina a basso peso molecolare.) 2.30 Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.