神経膠芽腫の初回再発患者におけるニボルマブによる免疫活性化因子を用いたバイオマーカー駆動型治療

包含基準:

• -患者は、組織学的に証明された神経膠芽腫または神経膠肉腫を持っている必要があります。これは、テモゾロミドの有無にかかわらず、放射線療法後に進行性または再発性です。
• -患者は、テモゾロミドの有無にかかわらず、放射線療法後の膠芽腫の最初の再発でなければなりません。 テモゾロミドの有無にかかわらず、放射線療法後の最初の再発後に、以前にグレード3の星状細胞腫を患っていた患者が、GBMを有することが判明した。 スクリーニング組織が採取された時点で決定的にGBMに進行していることが判明した、以前にグレード3の神経膠腫を患っていた患者は適格です。 最初の手術中に Gliadel ウエハーを受け取った患者は適格です。
• 患者は、医療提供者によって決定されたように臨床的に必要とされる再手術を受けている必要があり、コントラスト増強領域の大幅な減量または全体的な外科的切除が意図されています。
• 患者は、利用可能になった場合、研究の前、最中、または後に切除された腫瘍組織を取得することに同意する必要があります。
• -患者は、ガドリニウムを使用した脳のMRIを受けることができなければなりません。
• -患者は、以前の治療による重度の毒性から回復している必要があります。 ニボルマブを開始する前に、放射線療法またはグリアデルウエハーの配置の完了から少なくとも 12 週間の間隔が経過している必要があり、テモゾロミド (TMZ) の最後の投与から少なくとも 6 週間経過している必要があります。 ニボルマブを開始する前に、患者はOptuneデバイスの使用を中止する必要があります。 放射線、テモゾロミド、Optune デバイス、および Gliadel ウエハー (高悪性度神経膠腫 (HGG) の診断時の最初の手術中に配置される) 以外の前治療は許可されません。
• 患者は18歳以上でなければなりません。
• 患者は Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% を持っている必要があります (つまり、患者は他の人の助けを借りて自分自身の世話をすることができなければなりません)。
• 患者は、次の臓器および骨髄機能を備えている必要があります。
• 絶対リンパ球数≧500/mcl
• 絶対好中球数≧1,500/mcl
• 血小板≧100,000/mcl
• ヘモグロビン≧9g/dl
• -総ビリルビン≤施設の正常上限（直接ビリルビンが正常でなければならないギルバート症候群の患者を除く）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) ≤ 3 × 施設の正常上限
• -クレアチニン≤施設の正常上限またはクレアチニンクリアランス≥60ml/分/1.73m2 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの患者向け
• -活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 x 施設の正常上限
• -患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
• 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治療開始前の7日以内に血清妊娠検査が陰性であることに同意する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、非ホルモンの使用に同意する必要があります（Cyp3a4の誘導による）（避妊のバリア法;禁欲）研究への参加前、研究治療の期間中、および最後の投与後少なくとも5か月まで研究薬。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 WOCBPで性的に活発な男性は、研究治療による治療期間に加えて、研究治療の最後の投与から7か月後（すなわち、90日間[精子ターンオーバーの期間]に時間ニボルマブが約 5 回の半減期を迎えるのに必要です)。 この基準は、無精子症の男性にも適用されます。
• -患者は、5年以上無病でない限り、別の悪性腫瘍を患ってはなりません。 -治癒的に治療された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、ステージIIA以下の完全切除された黒色腫、低悪性度または中等度の限局性前立腺がん（グリソン合計≤7）、および根治的に治療された子宮頸部、乳房、または膀胱は関係なく許可されます。

除外基準:

• -患者は他の治験薬を受け取っている/受け取ったことがある。
• -患者は、この研究で使用されたIO剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴があります。
• -患者は、既知または疑われる自己免疫疾患の活動中または既知の病歴を持っています。 （1型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、および全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症）の被験者は、登録が許可されています.
• -患者は、いずれかによる全身治療を必要とする状態にある コルチコステロイド（脳腫瘍の管理、脳浮腫または視床下部 - 下垂体機能障害以外）または他の免疫抑制薬のいずれかによる治療 研究への参加から14日以内。
• 患者は重大な質量効果の証拠を持っています。
• -患者には、重大な血液、腎臓、または肝臓の機能障害の証拠があります。 (注: 基礎に肝細胞疾患がある患者は、登録前にリスク/ベネフィットを慎重に検討する必要があります)。

• 患者は、以下によって証明されるように、慢性肝炎の既往歴があります。

  • B型肝炎表面抗原（HBsAg）の陽性検査
  • -定性的C型肝炎ウイルス量の陽性検査（PCRによる）（注：C型肝炎抗体が陽性で、PCRによる定量的C型肝炎が陰性の被験者は適格です。 A型肝炎ウイルス感染症の回復歴は除外基準ではありません。)
  • -アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、自己免疫性肝炎、または以前のグレード3〜4の薬物関連肝炎、またはあらゆる形態の慢性肝疾患の病歴。
• -患者は、インフォームドコンセントに署名する前の年に脳炎または髄膜炎の病歴が確認されています。

• 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患を有する患者は不適格です。

  • -同意前6か月以内の心筋梗塞または脳卒中/一過性虚血発作（TIA）
  • -同意前3か月以内の制御されていない狭心症
  • -臨床的に重大な不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアントなど）
  • QTc延長> 480ミリ秒
  • -他の臨床的に重要な心血管疾患の病歴（すなわち、心筋症、心筋炎、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類III-IVによるうっ血性心不全、心膜炎、重大な心嚢液貯留、重大な冠動脈ステント閉塞、深部静脈血栓症など）
  • 毎日の酸素補給のための心血管疾患関連の要件
• -患者は、全身の抗菌、抗ウイルスまたは抗真菌療法を必要とする進行中または活動性の感染症を含むがこれらに限定されない、別の制御されていない併発疾患を持っている要件、不適格です。
• -患者は妊娠中または授乳中です。
• -患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性の既知の病歴を持っています
• -シトクロムb5レダクターゼ欠乏症（以前はメトヘモグロビンレダクターゼ欠乏症と呼ばれていました）またはメトヘモグロビン血症のリスクがある他の疾患の個人または家族（つまり、第一度近親者）の病歴を持つ参加者。 すべての参加者は、アームの割り当て前にメトヘモグロビンレベルについてスクリーニングされます。
• -患者はG6PD欠乏症または他の先天性または自己免疫性溶血性障害の病歴があります
• -患者は以前に臓器または組織の同種移植片を持っています/持っていました。
• -患者には、以前の免疫療法に関連する生命を脅かす毒性の病歴があります。
• -患者は、根底にあるG6PD欠乏症を示唆する定量的または定性的なG6PDアッセイ結果を持っています。
• -患者は血中メトヘモグロビン> ULNを持ち、動脈または静脈の血液サンプルで、または共オキシメトリーによって評価されます。
• -患者には、メチレンブルーに対する過敏症または特異な反応の病歴または存在があります。
• 患者にはセロトニン症候群の病歴があります。
• -活動性間質性肺疾患（ILD）または肺臓炎の参加者、またはステロイドを必要とするILDまたは肺臓炎の最近の病歴がある参加者（放射線肺炎を除く）
• -患者は活動性間質性肺疾患（ILD）または肺炎を患っているか、ステロイドを必要とするILDまたは肺炎の最近の病歴があります（放射線肺炎を除く）。
• -患者は、研究者の判断により、経口薬の吸収を著しく妨げることが知られている状態を持っています。
• -患者は、治療開始の少なくとも10日前に中止されない限り、禁止されている薬を服用しています（プロトコルで特に指定されていない限り）。
• -患者は、治験責任医師の判断により患者のリスクが高まる制限のある薬を服用しています。