Terapia impulsada por biomarcadores que utiliza activadores inmunitarios con nivolumab en pacientes con primera recurrencia de glioblastoma

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener glioblastoma o gliosarcoma comprobado histológicamente que sea progresivo o recurrente después de la radioterapia con o sin temozolomida.
• El paciente debe estar en la primera recurrencia de glioblastoma después de la radioterapia con o sin temozolomida. Los pacientes con astrocitoma de grado 3 previo que después de la primera recurrencia después de la radioterapia con o sin temozolomida tienen GBM son elegibles. Son elegibles los pacientes con glioma de grado 3 previo que hayan progresado de manera concluyente a GBM en el momento en que se toma el tejido de detección. Los pacientes que hayan recibido obleas de Gliadel durante su cirugía inicial son elegibles.
• El paciente debe someterse a una cirugía repetida que esté clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención, donde se pretenda una reducción significativa o una resección quirúrgica total macroscópica del área de realce de contraste.
• El paciente debe dar su consentimiento para que adquiramos tejido tumoral extirpado antes, durante o después del estudio, si está disponible.
• El paciente debe poder someterse a una resonancia magnética del cerebro con gadolinio.
• El paciente debe haberse recuperado de la toxicidad severa de la terapia previa. Debe haber transcurrido un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia o la colocación de obleas de Gliadel, y deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde la última dosis de temozolomida (TMZ) antes de iniciar Nivolumab. Los pacientes deben dejar de usar el dispositivo Optune antes de comenzar con nivolumab. No se permiten terapias previas que no sean radiación, temozolomida, dispositivo Optune y obleas Gliadel (colocadas durante la primera cirugía en el momento del diagnóstico de glioma de alto grado (HGG)).
• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 % (es decir, el paciente debe poder cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros).
• Los pacientes deben tener la siguiente función de órganos y médula:
• Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/mcl
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcl
• Plaquetas ≥ 100.000/mcl
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (excepto para pacientes con síndrome de Gilberts que deben tener bilirrubina directa normal)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina ≤ límite superior institucional de la normalidad O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x límite superior normal institucional
• El paciente debe ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de -7 días antes del inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos no hormonales (debido a la inducción de Cyp3a4) (método anticonceptivo de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de fármaco de estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales vaginales con el pene durante la duración del tratamiento del estudio más 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días [duración del recambio de esperma] más el tiempo necesarios para que nivolumab experimente aproximadamente 5 vidas medias). Este criterio se aplica también a los machos azoospérmicos.
• El paciente no debe tener otra neoplasia maligna a menos que esté libre de enfermedad durante ≥ 5 años. Carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado curativamente, melanoma totalmente extirpado en estadio IIA o menor, cáncer de próstata localizado de grado bajo o intermedio (suma de Gleason ≤7) y carcinoma in situ tratado curativamente de cuello uterino, mama o la vejiga está permitida independientemente.

Criterio de exclusión:

• El paciente está/ha recibido cualquier otro agente en investigación.
• El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes IO utilizados en este estudio.
• El paciente tiene un historial activo o conocido de enfermedad autoinmune conocida o sospechada. (Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal y trastornos de la piel (vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
• El paciente tiene una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (que no sean para el tratamiento de tumores cerebrales, edema cerebral o disfunción hipotálamo-pituitaria) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• El paciente tiene evidencia de un efecto de masa significativo.
• El paciente tiene evidencia de disfunción hematológica, renal o hepática significativa. (NOTA: A los pacientes con enfermedad hepatocelular subyacente se les debe dar una cuidadosa consideración de riesgo/beneficio antes de la inscripción).

• El paciente tiene un historial conocido de cualquier hepatitis crónica como lo demuestra lo siguiente:

  • Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
  • Prueba positiva para carga viral de hepatitis C cualitativa (por PCR) (Nota: Los sujetos con anticuerpos contra hepatitis C positivos y hepatitis C cuantitativa negativa por PCR son elegibles. El historial de infección por el virus de la hepatitis A resuelta no es un criterio de exclusión).
  • Antecedentes de esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica (EHNA), hepatitis autoinmune o hepatitis previa relacionada con drogas de grado 3-4, o cualquier forma de enfermedad hepática crónica.
• El paciente tiene antecedentes confirmados de encefalitis o meningitis en el año anterior a la firma del consentimiento informado.

• Los pacientes con enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes, no son elegibles:

  • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
  • Cualquier antecedente de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
  • Prolongación QTc > 480 ms
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, miocarditis, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA), pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda, etc.)
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
• El paciente tiene otra enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, una infección en curso o activa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antiviral o antifúngica < 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio. requisitos, no son elegibles.
• La paciente está embarazada o amamantando.
• El paciente tiene un historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Participantes con antecedentes personales o familiares (es decir, en un familiar de primer grado) de deficiencia de citocromo b5 reductasa (anteriormente llamada deficiencia de metahemoglobina reductasa) u otras enfermedades que los ponen en riesgo de metahemoglobinemia. Todos los participantes serán evaluados para determinar los niveles de metahemoglobina antes de la asignación del brazo.
• El paciente tiene antecedentes de deficiencia de G6PD u otros trastornos hemolíticos congénitos o autoinmunes
• El paciente tiene/tuvo un aloinjerto previo de órganos o tejidos.
• El paciente tiene antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la inmunoterapia previa.
• El paciente tiene resultados de análisis de G6PD cuantitativos o cualitativos que sugieren una deficiencia de G6PD subyacente.
• El paciente tiene metahemoglobina en sangre > ULN, evaluada en una muestra de sangre arterial o venosa o por cooximetría.
• El paciente tiene antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al azul de metileno.
• El paciente tiene antecedentes de síndrome serotoninérgico.
• Participantes con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI) o neumonitis o con antecedentes recientes de EPI o neumonitis que requieran esteroides (excluida la neumonitis por radiación)
• El paciente tiene enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI) o neumonitis o con antecedentes recientes de EPI o neumonitis que requieren esteroides (excluyendo neumonitis por radiación).
• El paciente tiene condiciones que se sabe que interfieren significativamente con la absorción de la medicación oral, según el criterio del investigador.
• El paciente está tomando cualquier medicamento prohibido a menos que se suspenda al menos 10 días antes del inicio de la terapia (a menos que se especifique lo contrario en el protocolo).
• El paciente está tomando medicamentos restringidos que, según el criterio del investigador, pondrían al paciente en mayor riesgo.