Biomarkør-drevet terapi ved hjælp af immunaktivatorer med nivolumab hos patienter med første tilbagefald af glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have histologisk dokumenteret glioblastom eller gliosarkom, som er progressivt eller tilbagevendende efter strålebehandling med eller uden temozolomid.
• Patienten skal have det første tilbagefald af glioblastom efter strålebehandling med eller uden temozolomid. Patienter med tidligere grad 3 astrocytom, som efter første recidiv efter strålebehandling med eller uden temozolomid viser sig at have GBM er kvalificerede. Patienter med tidligere grad 3 gliom fundet at have udviklet sig endeligt til GBM på det tidspunkt, hvor screeningsvæv tages, er kvalificerede. Patienter, der har modtaget Gliadel wafers under deres indledende operation, er berettigede.
• Patienten skal gennemgå en gentagen operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres plejeudbydere, hvor der er tilsigtet en betydelig debulking eller en total kirurgisk resektion af det kontrastforstærkende område.
• Patienten skal give samtykke til, at vores erhvervelse af tumorvæv fjernes før, under eller efter undersøgelsen, hvis det bliver tilgængeligt.
• Patienten skal kunne gennemgå MR af hjernen med gadolinium.
• Patienten skal være kommet sig efter alvorlig toksicitet fra tidligere behandling. Der skal være gået et interval på mindst 12 uger siden afslutningen af ​​strålebehandlingen eller placeringen af ​​Gliadel-wafere, og der skal være gået mindst 6 uger fra den sidste dosis temozolomid (TMZ), før behandlingen med Nivolumab startes. Patienter skal stoppe med at bruge Optune-apparatet, før de starter nivolumab. Ingen tidligere terapier er tilladt udover stråling, temozolomid, Optune-enhed og Gliadel-wafers (placeret under den første operation ved diagnose af højgradigt gliom (HGG)).
• Patienter skal være 18 år eller ældre.
• Patienter skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre).
• Patienter skal have følgende organ- og marvfunktion:
• Absolut lymfocyttal ≥ 500/mcl
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcl
• Blodplader ≥ 100.000/mcl
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
• Total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin ≤ institutionel øvre grænse for normal normal ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73m2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Patienten skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at få en negativ serumgraviditetstest inden for -7 dage før behandlingsstart. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge ikke-hormonal (på grund af induktion af Cyp3a4) (barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, under undersøgelsesbehandlingens varighed og gennem mindst 5 måneder efter den sidste dosis af studere lægemiddel. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge kondom under vaginalt samleje i penis i hele behandlingen med undersøgelsesbehandling plus 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 90 dage [varighed af sædomsætning] plus tiden kræves for, at nivolumab gennemgår ca. 5 halveringstider). Dette kriterium gælder også for azoospermiske hanner.
• Patienten må ikke have en anden malignitet, medmindre sygdom er fri i ≥ 5 år. Kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden, fuldstændig udskåret melanom i stadium IIA eller lavere, lav- eller middelgradig lokaliseret prostatacancer (Gleason sum ≤7) og kurativt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blære er tilladt uanset.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten er/har modtaget andre forsøgsmidler.
• Patienten har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IO-midler anvendt i denne undersøgelse.
• Patienten har aktiv eller en kendt historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. (Forsøgspersoner med type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, og hudlidelser (vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Patienten har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (bortset fra til behandling af hjernetumorer, cerebralt ødem eller hypothalamus-hypofyse dysfunktion) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter undersøgelsens start.
• Patienten har tegn på betydelig masseeffekt.
• Patienten har tegn på signifikant hæmatologisk, nyre- eller leverdysfunktion. (BEMÆRK: Patienter med underliggende hepatocellulær sygdom bør nøje overvejes om fordele/risici før indskrivning).

• Patienten har en kendt historie med kronisk hepatitis, hvilket fremgår af følgende:

  • Positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
  • Positiv test for kvalitativ hepatitis C-virusbelastning (ved PCR) (Bemærk: Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C ved PCR er kvalificerede. Anamnese med løst hepatitis A-virusinfektion er ikke et udelukkelseskriterium.)
  • Anamnese med alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), autoimmun hepatitis eller tidligere grad 3-4 lægemiddelrelateret hepatitis eller enhver form for kronisk leversygdom.
• Patienten har en bekræftet anamnese med encephalitis eller meningitis i året før underskrivelse af informeret samtykke.

• Patienter med ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et eller flere af følgende er ikke kvalificerede:

  • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder forud for samtykke
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
  • QTc forlængelse > 480 msek
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, myocarditis, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dyb venøs trombose osv.)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
• Patienten har en anden ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antiviral eller svampedræbende behandling < 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav, er ikke berettigede.
• Patienten er gravid eller ammer.
• Patienten har en kendt historie med test positiv for human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Deltagere med en personlig eller familiemæssig (dvs. i en førstegradsslægtning) historie med cytokrom b5-reduktasemangel (tidligere kaldet methæmoglobinreduktasemangel) eller andre sygdomme, der sætter dem i fare for methæmoglobinæmi. Alle deltagere vil blive screenet for methæmoglobinniveauer før armtildeling.
• Patienten har en historie med G6PD-mangel eller andre medfødte eller autoimmune hæmolytiske lidelser
• Patienten har/har haft tidligere organ- eller vævs-allograft.
• Patienten har en historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi.
• Patienten har kvantitative eller kvalitative G6PD-analyseresultater, der tyder på underliggende G6PD-mangel.
• Patienten har blodmethæmoglobin > ULN, vurderet i en arteriel eller venøs blodprøve eller ved cooximetri.
• Patienten har en historie eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på methylenblåt.
• Patienten har en historie med serotonergt syndrom.
• Deltagere med aktiv interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller med nyere historie med ILD eller pneumonitis, der kræver steroider (undtagen strålingspneumonitis)
• Patienten har aktiv interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller med nylig ILD eller pneumonitis, der kræver steroider (undtagen strålingspneumonitis).
• Patienten har tilstand(er), der vides at interferere væsentligt med absorptionen af ​​oral medicin, ifølge efterforskerens vurdering.
• Patienten tager enhver forbudt medicin, medmindre behandlingen er afbrudt mindst 10 dage før påbegyndelse af behandlingen (medmindre andet er angivet i protokollen).
• Patienten tager begrænset medicin, som ifølge efterforskerens vurdering ville sætte patienten i øget risiko.