Terapia baseada em biomarcadores usando ativadores imunológicos com nivolumab em pacientes com primeira recorrência de glioblastoma

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter glioblastoma ou gliossarcoma comprovado histologicamente, progressivo ou recorrente após radioterapia com ou sem temozolomida.
• O paciente deve estar na primeira recorrência de glioblastoma após radioterapia com ou sem temozolomida. Os pacientes com astrocitoma de grau 3 anterior que, após a primeira recorrência após radioterapia com ou sem temozolomida, apresentam GBM são elegíveis. Pacientes com glioma de grau 3 anterior que progrediram de forma conclusiva para GBM no momento em que o tecido de triagem é coletado são elegíveis. Os pacientes que receberam pastilhas Gliadel durante a cirurgia inicial são elegíveis.
• O paciente deve ser submetido a uma cirurgia repetida que seja clinicamente indicada conforme determinado por seus prestadores de cuidados, onde se pretende uma redução significativa ou uma ressecção cirúrgica total grosseira da área de contraste.
• O paciente deve consentir com a aquisição de tecido tumoral removido antes, durante ou após o estudo, se estiver disponível.
• O paciente deve ser capaz de passar por ressonância magnética do cérebro com gadolínio.
• O paciente deve ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior. Um intervalo de pelo menos 12 semanas deve ter decorrido desde a conclusão da radioterapia ou colocação de pastilhas de Gliadel, e pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde a última dose de temozolomida (TMZ) antes de iniciar Nivolumab. Os pacientes devem parar de usar o dispositivo Optune antes de iniciar o nivolumab. Nenhuma terapia anterior é permitida além de radiação, temozolomida, dispositivo Optune e pastilhas Gliadel (colocadas durante a primeira cirurgia no diagnóstico de glioma de alto grau (HGG)).
• Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais.
• Os pacientes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas).
• Os pacientes devem ter as seguintes funções de órgão e medula:
• Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/mcl
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcl
• Plaquetas ≥ 100.000/mcl
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (exceto para pacientes com síndrome de Gilberts que devem ter bilirrubina direta normal)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤ 3 × limite superior institucional do normal
• Creatinina ≤ limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal
• O paciente deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de -7 dias antes do início do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar não-hormonais (devido à indução de Cyp3a4) (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose de medicamento em estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar um preservativo durante a relação sexual vaginal peniana durante o tratamento com o tratamento do estudo mais 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias [duração da renovação do esperma] mais o tempo necessários para que o nivolumab sofra aproximadamente 5 meias-vidas). Este critério também se aplica a machos azoospérmicos.
• O paciente não deve ter outra malignidade, a menos que livre da doença por ≥ 5 anos. Carcinoma de células basais ou escamosas tratado curativamente, melanoma totalmente excisado de estágio IIA ou câncer de próstata localizado de grau baixo ou intermediário inferior (soma de Gleason ≤7) e carcinoma in situ tratado curativamente do colo do útero, mama ou bexiga são permitidos independentemente.

Critério de exclusão:

• O paciente está/recebeu qualquer outro(s) agente(s) em investigação.
• O paciente tem histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes IO usados ​​neste estudo.
• O paciente tem histórico ativo ou conhecido de doença autoimune conhecida ou suspeita. (Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal e distúrbios de pele (vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever.
• O paciente tem uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (exceto para controle de tumor cerebral, edema cerebral ou disfunção hipotálamo-hipofisária) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
• O paciente tem evidência de efeito de massa significativo.
• O paciente tem evidências de disfunção hematológica, renal ou hepática significativa. (NOTA: Pacientes com doença hepatocelular subjacente devem receber cuidadosa consideração de risco/benefício antes da inscrição).

• O paciente tem um histórico conhecido de qualquer hepatite crônica, conforme evidenciado pelo seguinte:

  • Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
  • Teste positivo para carga viral qualitativa de hepatite C (por PCR) (Nota: Indivíduos com anticorpos positivos para hepatite C e hepatite C quantitativa negativa por PCR são elegíveis. A história de infecção resolvida pelo vírus da hepatite A não é um critério de exclusão.)
  • História de esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica (NASH), hepatite autoimune ou hepatite anterior relacionada a drogas de grau 3-4 ou qualquer forma de doença hepática crônica.
• O paciente tem história confirmada de encefalite ou meningite no ano anterior à assinatura do consentimento informado.

• Pacientes com doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes são inelegíveis:

  • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
  • Prolongamento do QTc > 480 mseg
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, cardiomiopatia, miocardite, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association (NYHA), pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda, etc.)
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
• O paciente tem outra doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica < 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos, são inelegíveis.
• A paciente está grávida ou amamentando.
• O paciente tem um histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
• Participantes com história pessoal ou familiar (ou seja, em um parente de primeiro grau) de deficiência de citocromo b5 redutase (anteriormente chamada de deficiência de metemoglobina redutase) ou outras doenças que os colocam em risco de metemoglobinemia. Todos os participantes serão rastreados quanto aos níveis de metemoglobina antes da atribuição do braço.
• O paciente tem história de deficiência de G6PD ou outros distúrbios hemolíticos congênitos ou autoimunes
• O paciente tem/teve aloenxerto de órgão ou tecido anterior.
• O paciente tem um histórico de toxicidade com risco de vida relacionado à terapia imunológica anterior.
• O paciente tem resultados quantitativos ou qualitativos do ensaio G6PD sugerindo deficiência subjacente de G6PD.
• O paciente tem metemoglobina no sangue > LSN, avaliada em uma amostra de sangue arterial ou venoso ou por cooximetria.
• O paciente tem história ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao azul de metileno.
• O paciente tem histórico de síndrome serotoninérgica.
• Participantes com doença pulmonar intersticial ativa (DPI) ou pneumonite ou com história recente de DPI ou pneumonite que necessitem de esteroides (excluindo pneumonite por radiação)
• O paciente tem doença pulmonar intersticial ativa (DPI) ou pneumonite ou com história recente de DPI ou pneumonite que requer esteroides (excluindo pneumonite por radiação).
• O paciente tem condição(ões) conhecida(s) por interferir significativamente na absorção da medicação oral, de acordo com o julgamento do investigador.
• O paciente está tomando qualquer medicamento proibido, a menos que seja interrompido pelo menos 10 dias antes do início da terapia (a menos que especificado de outra forma no protocolo).
• O paciente está tomando qualquer medicamento restrito que, de acordo com o julgamento do investigador, o colocaria em risco aumentado.