Biomarkørdrevet terapi ved bruk av immunaktivatorer med nivolumab hos pasienter med første tilbakefall av glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha histologisk påvist glioblastom eller gliosarkom som er progressivt eller tilbakevendende etter strålebehandling med eller uten temozolomid.
• Pasienten må ha første tilbakefall av glioblastom etter strålebehandling med eller uten temozolomid. Pasienter med tidligere grad 3 astrocytom som etter første residiv etter strålebehandling med eller uten temozolomid er funnet å ha GBM er kvalifisert. Pasienter med tidligere grad 3 gliom funnet å ha utviklet seg til GBM på det tidspunktet screeningsvev ble tatt, er kvalifisert. Pasienter som har mottatt Gliadel-wafere under den første operasjonen er kvalifisert.
• Pasienten må gjennomgå gjentatt kirurgi som er klinisk indisert som bestemt av deres behandlere, der det er tiltenkt en betydelig debulking eller en total kirurgisk reseksjon av det kontrastforbedrende området.
• Pasienten må samtykke til at vi får svulstvev fjernet før, under eller etter studien, hvis det blir tilgjengelig.
• Pasienten må kunne gjennomgå MR av hjernen med gadolinium.
• Pasienten må ha kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling. Et intervall på minst 12 uker må ha gått siden fullført strålebehandling eller plassering av gliadelskiver, og minst 6 uker må ha gått fra siste dose temozolomid (TMZ) før oppstart av Nivolumab. Pasienter må slutte å bruke Optune-enheten før de starter nivolumab. Ingen tidligere terapier er tillatt bortsett fra stråling, temozolomid, Optune-enhet og Gliadel-wafere (plassert under den første operasjonen ved diagnose av høygradig gliom (HGG)).
• Pasienter må være 18 år eller eldre.
• Pasienter må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (dvs. pasienten må kunne ta vare på seg selv med sporadisk hjelp fra andre).
• Pasienter må ha følgende organ- og margfunksjon:
• Absolutt antall lymfocytter ≥ 500/mcl
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcl
• Blodplater ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som må ha normalt direkte bilirubin)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin ≤ institusjonell øvre normalgrense ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• aktivert partiell tromboplastintid (APTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Pasienten må kunne gi skriftlig informert samtykke.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å ha en negativ serumgraviditetstest innen -7 dager før behandlingsstart. Kvinner i fertil alder må godta å bruke ikke-hormonell (på grunn av induksjon av Cyp3a4) (barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiebehandlingens varighet og i minst 5 måneder etter siste dose av studere stoffet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke kondom under penis vaginalt samleie i løpet av behandlingen med studiebehandling pluss 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (dvs. 90 dager [varighet av sædomsetning] pluss tiden nødvendig for at nivolumab skal gjennomgå omtrent 5 halveringstider). Dette kriteriet gjelder også for azoospermiske hanner.
• Pasienten må ikke ha en annen malignitet med mindre sykdommen er fri i ≥ 5 år. Kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, totalt utskåret melanom i stadium IIA eller lavere, lav- eller middelsgradig lokalisert prostatakreft (Gleason sum ≤7), og kurativt behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blære er tillatt uansett.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten er/har mottatt andre undersøkelsesmidler.
• Pasienten har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IO-midler brukt i denne studien.
• Pasienten har aktiv eller en kjent historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. (Personer med type 1 diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, og hudsykdommer (vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å melde seg på.
• Pasienten har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (annet enn for behandling av hjernesvulster, cerebralt ødem eller hypothalamus-hypofyse dysfunksjon) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter studiestart.
• Pasienten har bevis for betydelig masseeffekt.
• Pasienten har tegn på betydelig hematologisk, nyre- eller leverdysfunksjon. (MERK: Pasienter med underliggende hepatocellulær sykdom bør gis nøye vurdering av risiko/nytte før påmelding).

• Pasienten har en kjent historie med kronisk hepatitt, noe som fremgår av følgende:

  • Positiv test for hepatitt B overflateantigen (HBsAg)
  • Positiv test for kvalitativ hepatitt C viral belastning (ved PCR) (Merk: Personer med positivt hepatitt C antistoff og negativ kvantitativ hepatitt C ved PCR er kvalifisert. Anamnese med løst hepatitt A-virusinfeksjon er ikke et eksklusjonskriterium.)
  • Anamnese med alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), autoimmun hepatitt, eller tidligere grad 3-4 medikamentrelatert hepatitt, eller noen form for kronisk leversykdom.
• Pasienten har en bekreftet historie med encefalitt eller meningitt året før han signerte informert samtykke.

• Pasienter med ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende er ikke kvalifisert:

  • Hjerteinfarkt eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
  • QTc-forlengelse > 480 msek
  • Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, myokarditt, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dyp venøs trombose, etc.)
  • Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen
• Pasienten har en annen ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antiviral eller antifungal behandling < 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav, er ikke kvalifisert.
• Pasienten er gravid eller ammer.
• Pasienten har en kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
• Deltakere med en personlig eller familiehistorie (dvs. i en førstegradsslektning) med cytokrom b5-reduktasemangel (tidligere kalt methemoglobinreduktasemangel) eller andre sykdommer som setter dem i fare for methemoglobinemi. Alle deltakere vil bli screenet for methemoglobinnivåer før armtildeling.
• Pasienten har en historie med G6PD-mangel eller andre medfødte eller autoimmune hemolytiske lidelser
• Pasienten har/hat tidligere organ- eller vevs-allograft.
• Pasienten har en historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi.
• Pasienten har kvantitative eller kvalitative G6PD-analyseresultater som tyder på underliggende G6PD-mangel.
• Pasienten har methemoglobin i blod > ULN, vurdert i en arteriell eller venøs blodprøve eller ved kooksimetri.
• Pasienten har en historie eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på metylenblått.
• Pasienten har en historie med serotonergt syndrom.
• Deltakere med aktiv interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller med nyere historie med ILD eller pneumonitt som krever steroider (unntatt strålingspneumonitt)
• Pasienten har aktiv interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller med nyere historie med ILD eller pneumonitt som krever steroider (unntatt strålingspneumonitt).
• Pasienten har tilstand(er) som er kjent for å forstyrre absorpsjonen av orale medisiner betydelig, i henhold til etterforskerens vurdering.
• Pasienten tar noen forbudte medisiner med mindre den seponeres minst 10 dager før behandlingsstart (med mindre annet er spesifisert i protokollen).
• Pasienten tar begrensede medisiner som i henhold til etterforskerens vurdering vil sette pasienten i økt risiko.