Biomarkördriven terapi med immunaktivatorer med Nivolumab hos patienter med första recidiv av glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha histologiskt bevisat glioblastom eller gliosarkom som är progressivt eller återkommande efter strålbehandling med eller utan temozolomid.
• Patienten måste ha ett första recidiv av glioblastom efter strålbehandling med eller utan temozolomid. Patienter med tidigare grad 3 astrocytom som efter första recidiv efter strålbehandling med eller utan temozolomid visar sig ha GBM är berättigade. Patienter med tidigare grad 3 gliom som konstaterats ha utvecklats till GBM vid den tidpunkt då screeningvävnad tas är kvalificerade. Patienter som har fått Gliadel wafers under sin första operation är berättigade.
• Patienten måste genomgå upprepade operationer som är kliniskt indikerade enligt deras vårdgivare, där en betydande debulking eller en total kirurgisk resektion av det kontrasthöjande området är avsedd.
• Patienten måste samtycka till att vår tumörvävnad tas bort före, under eller efter studien, om den blir tillgänglig.
• Patienten måste kunna genomgå MR av hjärnan med gadolinium.
• Patienten måste ha återhämtat sig från allvarlig toxicitet från tidigare behandling. Ett intervall på minst 12 veckor måste ha förflutit efter avslutad strålbehandling eller placering av Gliadel-skivor, och minst 6 veckor måste ha förflutit från den sista dosen av temozolomid (TMZ) innan Nivolumab påbörjas. Patienter måste sluta använda Optune-enheten innan de påbörjar nivolumab. Inga tidigare terapier är tillåtna förutom strålning, temozolomid, Optune-enhet och Gliadel-wafers (placerade under den första operationen vid diagnos av höggradigt gliom (HGG)).
• Patienter måste vara 18 år eller äldre.
• Patienter måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % (dvs patienten måste kunna ta hand om sig själv med hjälp av andra).
• Patienter måste ha följande organ- och märgfunktion:
• Absolut lymfocytantal ≥ 500/mcl
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcl
• Trombocyter ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Totalt bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha normalt direkt bilirubin)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra-pyrodruvtransaminas [SGPT]) ≤ 3 × institutionell övre normalgräns
• Kreatinin ≤ institutionell övre normalgräns ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala
• aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns
• Patienten måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att ha ett negativt serumgraviditetstest inom -7 dagar före behandlingsstart. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda icke-hormonell (på grund av induktion av Cyp3a4) (barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiebehandlingens varaktighet och minst 5 månader efter den sista dosen av studera läkemedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att använda kondom under penis vaginalt samlag under hela behandlingen med studiebehandling plus 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen (dvs. 90 dagar [varaktighet av spermieomsättning] plus tiden krävs för att nivolumab ska genomgå cirka 5 halveringstider). Detta kriterium gäller även för azoosperma hanar.
• Patienten får inte ha en annan malignitet om inte sjukdomen är fri i ≥ 5 år. Kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, helt utskuret melanom i stadium IIA eller lägre, låg- eller medelgradig lokaliserad prostatacancer (Gleason sum ≤7) och kurativt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller blåsa är tillåtna oavsett.

Exklusions kriterier:

• Patienten är/har fått något annat prövningsmedel.
• Patienten har en historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IO-medel som används i denna studie.
• Patienten har aktiv eller en känd historia av känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. (Ämnen med typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning och hudsjukdomar (vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, är tillåtna att anmäla sig.
• Patienten har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (annat än för hantering av hjärntumörer, hjärnödem eller dysfunktion av hypotalamus-hypofysen) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Patienten har bevis på betydande masseffekt.
• Patienten har tecken på signifikant hematologisk, njur- eller leverdysfunktion. (OBS: Patienter med underliggande hepatocellulär sjukdom bör noggrant övervägas risk/nytta innan inskrivning).

• Patienten har en känd historia av kronisk hepatit, vilket framgår av följande:

  • Positivt test för hepatit B ytantigen (HBsAg)
  • Positivt test för kvalitativ hepatit C-viral belastning (genom PCR) (Obs: Försökspersoner med positiv hepatit C-antikropp och negativ kvantitativ hepatit C genom PCR är berättigade. Historik av löst hepatit A-virusinfektion är inte ett uteslutningskriterium.)
  • Historik med alkoholisk eller icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), autoimmun hepatit eller tidigare drogrelaterad hepatit grad 3-4, eller någon form av kronisk leversjukdom.
• Patienten har en bekräftad historia av hjärninflammation eller hjärnhinneinflammation under året före undertecknandet av informerat samtycke.

• Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande är inte berättigade:

  • Hjärtinfarkt eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
  • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
  • QTc-förlängning > 480 msek
  • Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. kardiomyopati, myokardit, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell utgjutning, signifikant koronar stentocklusion, djup ventrombos, etc.)
  • Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre
• Patienten har en annan okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, antiviral eller svampdödande behandling < 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav, inte är berättigade.
• Patienten är gravid eller ammar.
• Patienten har en känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
• Deltagare med en personlig eller familjehistoria (dvs. i en första gradens släkting) med cytokrom b5-reduktasbrist (tidigare kallad methemoglobinreduktasbrist) eller andra sjukdomar som utsätter dem för risk för methemoglobinemi. Alla deltagare kommer att screenas för methemoglobinnivåer före armtilldelning.
• Patienten har en historia av G6PD-brist eller andra medfödda eller autoimmuna hemolytiska störningar
• Patienten har/hat tidigare organ- eller vävnadstransplantat.
• Patienten har en historia av livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi.
• Patienten har kvantitativa eller kvalitativa G6PD-analysresultat som tyder på underliggande G6PD-brist.
• Patienten har methemoglobin i blodet > ULN, bedömt i ett arteriellt eller venöst blodprov eller med cooximetri.
• Patienten har en historia eller närvaro av överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot metylenblått.
• Patienten har en historia av serotonergt syndrom.
• Deltagare med aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD) eller pneumonit eller med nyligen anamnes på ILD eller pneumonit som kräver steroider (exklusive strålningspneumonit)
• Patienten har aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD) eller pneumonit eller har nyligen haft ILD eller pneumonit som kräver steroider (exklusive strålningspneumonit).
• Patienten har tillstånd som är kända för att signifikant störa absorptionen av oral medicin, enligt utredarens bedömning.
• Patienten tar några förbjudna mediciner såvida de inte avbryts minst 10 dagar innan behandlingen påbörjas (om inget annat anges i protokollet).
• Patienten tar några begränsade mediciner som enligt utredarens bedömning skulle utsätta patienten för ökad risk.