Биомаркерная терапия с использованием иммуноактиваторов с ниволумабом у пациентов с первым рецидивом глиобластомы

Критерии включения:

• У пациента должна быть гистологически доказанная глиобластома или глиосаркома, прогрессирующая или рецидивирующая после лучевой терапии с темозоломидом или без него.
• У пациента должен быть первый рецидив глиобластомы после лучевой терапии с темозоломидом или без него. Пациенты с ранее астроцитомой 3-й степени, у которых после первого рецидива после лучевой терапии с темозоломидом или без него обнаруживается глиобластома. Пациенты с ранее выявленной глиомой 3 степени, у которой на момент забора ткани для скрининга было обнаружено окончательное прогрессирование до глиомы, имеют право на участие. Пациенты, получившие пластины Gliadel во время первоначальной операции, имеют право на участие.
• Пациенту должна быть проведена повторная операция, которая клинически показана, как определено его лечащими врачами, когда предполагается значительное уменьшение объема или грубая тотальная хирургическая резекция области контрастного усиления.
• Пациент должен дать согласие на удаление опухолевой ткани до, во время или после исследования, если она станет доступной.
• Пациент должен иметь возможность пройти МРТ головного мозга с гадолинием.
• Пациент должен оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии. Интервал не менее 12 недель должен пройти с момента завершения лучевой терапии или установки пластин Gliadel, и не менее 6 недель должно пройти с момента последней дозы темозоломида (TMZ) до начала приема ниволумаба. Пациенты должны прекратить использование устройства Optune до начала приема ниволумаба. Никакие предшествующие методы лечения не допускаются, кроме лучевой терапии, темозоломида, устройства Optune и пластин Gliadel (установленных во время первой операции при диагностике глиомы высокой степени злокачественности (HGG)).
• Пациенты должны быть старше 18 лет.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского (KPS) ≥ 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других).
• У пациентов должны быть следующие функции органов и костного мозга:
• Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ установленной верхней границы нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 × установленный верхний предел нормы
• Креатинин ≤ установленного верхнего предела нормы ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Пациент должен быть в состоянии дать письменное информированное согласие.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на получение отрицательного сывороточного теста на беременность в течение -7 дней до начала лечения. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование негормональных (из-за индукции Cyp3a4) (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы препарата. изучить препарат. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны дать согласие на использование презерватива во время полового вагинального полового акта в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (т. е. 90 дней [длительность оборота спермы] плюс время требуется, чтобы ниволумаб прошел примерно 5 периодов полувыведения). Этот критерий применим и к мужчинам с азооспермией.
• У пациента не должно быть других злокачественных новообразований, кроме случаев отсутствия заболевания в течение ≥ 5 лет. Базально- или плоскоклеточный рак кожи, подвергнутый радикальному лечению, полностью иссеченная меланома стадии IIA или ниже, локализованный рак предстательной железы низкой или средней степени злокачественности (сумма Глисона ≤7) и карцинома in situ шейки матки, груди или мочевого пузыря допускаются независимо.

Критерий исключения:

• Пациент получает/получал любые другие исследуемые агенты.
• У пациента в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами для внутрикостного введения, использованными в этом исследовании.
• Пациент имеет активную или известную историю известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания. (К участию допускаются лица с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только замены гормонов, и кожными заболеваниями (витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения.
• Пациент имеет состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (кроме лечения опухоли головного мозга, отека головного мозга или гипоталамо-гипофизарной дисфункции), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после включения в исследование.
• У пациента имеются признаки значительного масс-эффекта.
• У пациента имеются признаки значительной гематологической, почечной или печеночной дисфункции. (ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с сопутствующим гепатоцеллюлярным заболеванием следует тщательно взвесить риск/пользу перед включением в исследование).

• У пациента есть известная история любого хронического гепатита, о чем свидетельствует следующее:

  • Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)
  • Положительный результат качественного теста на вирусную нагрузку гепатита С (с помощью ПЦР) (Примечание: субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С и отрицательным количественным гепатитом С с помощью ПЦР имеют право на участие. История разрешения вирусной инфекции гепатита А не является критерием исключения.)
  • История алкогольного или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), аутоиммунного гепатита или предшествующего гепатита 3-4 степени, связанного с наркотиками, или любой формы хронического заболевания печени.
• Пациент имеет подтвержденный энцефалит или менингит в анамнезе за год до подписания информированного согласия.

• Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Инфаркт миокарда или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes)
  • Удлинение интервала QTc > 480 мс
  • Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, миокардит, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, тромбоз глубоких вен и т. д.)
  • Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
• У пациента есть другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, которая требует системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии менее чем за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования. требования, являются неприемлемыми.
• Пациентка беременна или кормит грудью.
• У пациента в анамнезе имеется положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Участники с личным или семейным (т. е. родственником первой степени родства) историей дефицита цитохром b5 редуктазы (ранее называвшегося дефицитом метгемоглобинредуктазы) или других заболеваний, которые подвергают их риску метгемоглобинемии. Все участники будут проверены на уровень метгемоглобина перед назначением на руки.
• У пациента в анамнезе дефицит G6PD или другие врожденные или аутоиммунные гемолитические нарушения.
• У пациента ранее был/был аллотрансплантат органа или ткани.
• У пациента в анамнезе опасная для жизни токсичность, связанная с предшествующей иммунотерапией.
• У пациента есть результаты количественного или качественного анализа G6PD, указывающие на лежащий в основе дефицит G6PD.
• У пациента уровень метгемоглобина в крови > ВГН, определяемый в образце артериальной или венозной крови или с помощью кооксиметрии.
• У пациента в анамнезе или имеется гиперчувствительность или идиосинкразическая реакция на метиленовый синий.
• У пациента в анамнезе серотониновый синдром.
• Участники с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) или пневмонитом или с недавней историей ИЗЛ или пневмонита, требующих стероидов (за исключением лучевого пневмонита)
• У пациента активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмонит, или недавняя история ИЗЛ или пневмонита, требующая стероидов (за исключением лучевого пневмонита).
• Согласно заключению исследователя, у пациента имеется состояние (состояния), о котором известно, что оно значительно влияет на всасывание пероральных препаратов.
• Пациент принимает какие-либо запрещенные препараты, если их прием не был прекращен не менее чем за 10 дней до начала терапии (если иное не указано в протоколе).
• Пациент принимает какие-либо запрещенные лекарства, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента повышенному риску.