Biomarker-vezérelt terápia immunaktivátorok alkalmazásával nivolumabbal a glioblasztóma első kiújulásában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegnek szövettanilag igazolt glioblasztómában vagy gliosarcomában kell lennie, amely progresszív vagy visszatérő sugárkezelést követően temozolomiddal vagy anélkül.
• A betegnél a glioblasztóma első kiújulásának kell lennie a temozolomiddal vagy anélkül végzett sugárkezelést követően. Azok a korábban 3. fokozatú asztrocitomában szenvedő betegek, akiknél a temozolomiddal vagy anélkül végzett sugárkezelés utáni első kiújulás után GBM-ben szenvednek. A korábban 3. fokozatú gliomában szenvedő betegek, akikről kiderült, hogy a szövetszűrés időpontjában véglegesen GBM-be fejlődtek, jogosultak. Azon betegek jogosultak, akik a kezdeti műtét során Gliadel ostyát kaptak.
• A beteget olyan ismételt műtétnek kell alávetni, amely klinikailag indokolt a kezelőorvosa által meghatározottak szerint, ha a kontrasztjavító terület jelentős mértékű eltávolítását vagy teljes műtéti eltávolítását tervezik.
• A páciensnek bele kell járulnia a szerzett daganatszövet eltávolításához a vizsgálat előtt, alatt vagy után, ha az elérhetővé válik.
• A betegnek képesnek kell lennie agyi MRI-vizsgálatra gadolíniummal.
• A betegnek fel kell gyógyulnia a korábbi kezelés súlyos toxicitásából. Legalább 12 hétnek kell eltelnie a sugárterápia befejezése vagy a Gliadel ostyák elhelyezése óta, és legalább 6 hétnek el kell telnie a temozolomid (TMZ) utolsó adagjától a Nivolumab-kezelés megkezdése előtt. A nivolumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknek abba kell hagyniuk az Optune eszköz használatát. A sugárzáson, a temozolomidon, az Optune készüléken és a Gliadel ostyákon kívül (amelyeket a magas fokú glióma (HGG) diagnosztizálásakor az első műtét során helyeztek el) semmilyen korábbi terápia nem megengedett.
• A betegeknek 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
• A betegek Karnofsky Performance Státuszának (KPS) ≥ 60%-nak kell lennie (azaz a páciensnek képesnek kell lennie arra, hogy önmagáról időnként mások segítségével gondoskodjon).
• A betegeknek a következő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük:
• Abszolút limfocitaszám ≥ 500/mcl
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcl
• Vérlemezkék ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Összes bilirubin ≤ a normál intézményi felső határa (kivéve a Gilberts-szindrómás betegeket, akiknek normál direkt bilirubinszinttel kell rendelkezniük)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) ≤ 3 × a normál felső határa
• Kreatinin ≤ a normál intézményi felső határa VAGY Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 Azoknál a betegeknél, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• aktivált parciális thromboplastin idő (APTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy írásos beleegyezését adja.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük, hogy a kezelés megkezdése előtt -7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet végezzenek. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem hormonális (a Cyp3a4 indukciója miatt) (barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazását a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálati kezelés időtartama alatt, valamint az utolsó adag beadását követően legalább 5 hónapig alkalmazzák. tanulmányi gyógyszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak bele kell egyezniük, hogy óvszert használnak a pénisz hüvelyi közösülése során a vizsgálati kezeléssel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 7 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után (azaz 90 nap [a spermiumforgalom időtartama] plusz az idő). szükséges a nivolumab körülbelül 5 felezési idejéhez). Ez a kritérium azoospermikus hímekre is vonatkozik.
• A betegnek nem lehet újabb rosszindulatú daganata, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig betegségmentes. Gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, teljesen kimetszett IIA vagy alacsonyabb stádiumú melanoma, alacsony vagy közepes fokú lokalizált prosztatarák (Gleason-összeg ≤7), valamint gyógyítólag kezelt in situ méhnyak-, emlő-, ill. húgyhólyag megengedett ettől függetlenül.

Kizárási kritériumok:

• A beteg bármilyen más vizsgálati szert kapott/kapott.
• A páciens kórtörténetében olyan allergiás reakciók fordultak elő, amelyek a vizsgálatban használt IO szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• A betegnek aktív vagy ismert autoimmun betegsége van, vagy annak gyanúja van. (1-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban és szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• A betegnek olyan állapota van, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést igényel (kivéve agydaganat kezelését, agyödémát vagy hipotalamusz-hipofízis diszfunkciót), vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül.
• A páciens jelentős tömeghatásra utal.
• A betegnél jelentős hematológiai, vese- vagy májműködési zavarok vannak. (MEGJEGYZÉS: A hepatocelluláris alapbetegségben szenvedő betegeknél gondosan mérlegelni kell a kockázat/előny arányt a felvétel előtt).

• A beteg kórtörténetében bármilyen krónikus hepatitis szerepel, amit a következők bizonyítanak:

  • Pozitív teszt a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg)
  • Pozitív teszt a kvalitatív hepatitis C vírusterhelésre (PCR-rel) (Megjegyzés: A pozitív hepatitis C antitesttel és a PCR alapján negatív kvantitatív hepatitis C-vel rendelkező alanyok jogosultak. Az anamnézisben megszületett hepatitis A vírusfertőzés nem kizáró feltétel.)
  • Alkoholos vagy nem alkoholos steatohepatitis (NASH), autoimmun hepatitis vagy korábbi, 3-4. fokozatú, gyógyszerrel összefüggő hepatitis, vagy bármilyen krónikus májbetegség.
• A beteg kórtörténetében agyvelőgyulladás vagy agyhártyagyulladás szerepel a beleegyezés aláírása előtti évben.

• A kontrollálatlan vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiak bármelyikét, nem jogosultak:

  • Szívinfarktus vagy stroke/tranziens ischaemiás roham (TIA) a beleegyezés előtti 6 hónapon belül
  • Nem kontrollált angina a beleegyezés előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen klinikailag jelentős aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de pointes)
  • QTc megnyúlás > 480 msec
  • Egyéb klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében (pl. kardiomiopátia, szívizomgyulladás, pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) III-IV funkcionális besorolásával, szívburokgyulladás, jelentős szívburok effúzió, jelentős koszorúér-stent elzáródás, mélyvénás trombózis stb.)
  • A szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó napi oxigénszükséglet
• A betegnek egy másik, kontrollálatlan interkurrens betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely szisztémás antibakteriális, vírusellenes vagy gombaellenes terápiát igényel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 nappal, vagy olyan pszichiátriai betegségben/társas helyzetekben, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést. követelményeknek, nem támogathatók.
• A beteg terhes vagy szoptat.
• A beteg anamnézisében humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) pozitív lett.
• Azok a résztvevők, akiknek személyes vagy családi (azaz elsőfokú rokonuk) anamnézisében citokróm-b5-reduktáz-hiány (korábban methemoglobin-reduktáz-hiány) vagy más olyan betegség szerepel, amely miatt fennáll a methemoglobinémia kockázata. A karhoz való hozzárendelés előtt minden résztvevőnél methemoglobinszintet szűrnek.
• A beteg anamnézisében G6PD-hiány vagy egyéb veleszületett vagy autoimmun hemolitikus rendellenesség szerepel
• A betegnek korábban szerv- vagy szövet-allograftja van/volt.
• A beteg anamnézisében életveszélyes toxicitás szerepel a korábbi immunterápiával kapcsolatban.
• A páciensnek kvantitatív vagy kvalitatív G6PD vizsgálati eredményei vannak, amelyek G6PD-hiányra utalnak.
• A páciens vérének methemoglobinszintje > ULN, artériás vagy vénás vérmintából vagy kooximetriával mérve.
• A beteg kórtörténetében túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció szerepel a metilénkékkel szemben.
• A beteg anamnézisében szerotonin szindróma szerepel.
• Aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD) vagy tüdőgyulladásban szenvedő résztvevők, vagy a közelmúltban ILD vagy szteroidokat igénylő tüdőgyulladás (kivéve a sugárkezelést igénylő tüdőgyulladást)
• A beteg aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD) vagy tüdőgyulladásban szenved, vagy a közelmúltban ILD-ben vagy szteroidokat igénylő tüdőgyulladásban szenved (kivéve a besugárzásos tüdőgyulladást).
• A vizsgáló megítélése szerint a páciensnek olyan állapota(i) van, amelyekről ismert, hogy jelentősen befolyásolják a szájon át adott gyógyszer felszívódását.
• A beteg bármilyen tiltott gyógyszert szed, kivéve, ha legalább 10 nappal a terápia megkezdése előtt abbahagyta (hacsak a protokoll másként nem rendelkezik).
• A beteg olyan korlátozott gyógyszert szed, amely a vizsgáló megítélése szerint fokozott kockázatnak tenné ki a beteget.