在胶质母细胞瘤首次复发患者中使用免疫激活剂和 Nivolumab 的生物标志物驱动疗法

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤，并且在使用或不使用替莫唑胺的放射治疗后进展或复发。
• 患者必须在使用或不使用替莫唑胺的放射治疗后首次出现胶质母细胞瘤复发。 既往患有 3 级星形细胞瘤且在使用或不使用替莫唑胺进行放疗后首次复发后被发现患有 GBM 的患者符合条件。 先前患有 3 级神经胶质瘤的患者在获取筛查组织时被发现最终进展为 GBM 是符合条件的。 在初始手术期间接受过 Gliadel 晶片的患者符合条件。
• 患者必须接受由其护理提供者确定的有临床指征的重复手术，其中打算对造影剂增强区域进行显着减瘤或大体全手术切除。
• 如果可用，患者必须同意我们在研究之前、期间或之后获取移除的肿瘤组织。
• 患者必须能够接受含钆的大脑 MRI。
• 患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复过来。 自完成放射治疗或放置 Gliadel 晶圆后必须至少间隔 12 周，并且从开始 Nivolumab 前最后一剂替莫唑胺 (TMZ) 必须间隔至少 6 周。 在开始纳武单抗之前，患者必须停止使用 Optune 设备。 除了放疗、替莫唑胺、Optune 设备和 Gliadel 晶圆（在诊断高级别神经胶质瘤 (HGG) 时在第一次手术期间放置）之外，不允许进行任何先前的治疗。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者的 Karnofsky 表现状态 (KPS) 必须≥ 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）。
• 患者必须具有以下器官和骨髓功能：
• 绝对淋巴细胞计数 ≥ 500/mcl
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcl
• 血小板≥100,000/mcl
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dl
• 总胆红素≤机构正常上限（吉尔伯特综合征患者除外，他们的直接胆红素必须正常）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 3 × 机构正常上限
• 肌酐≤机构正常上限或肌酐清除率≥60 ml/min/1.73m2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 活化部分凝血活酶时间 (APTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x 机构正常上限
• 患者必须能够提供书面知情同意书。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在治疗开始前 -7 天内进行阴性血清妊娠试验。 有生育能力的女性必须同意在研究开始之前、研究治疗期间以及最后一次给药后至少 5 个月内使用非激素（由于 Cyp3a4 的诱导）（避孕屏障方法；禁欲）研究药物。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究治疗的治疗期间加上研究治疗的最后一剂后 7 个月（即 90 天[精子周转持续时间]加上时间nivolumab 需要经历大约 5 个半衰期）。 该标准也适用于无精子症男性。
• 除非无病 ≥ 5 年，否则患者不得患有其他恶性肿瘤。 已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，完全切除的 IIA 期或更低阶段的黑色素瘤，低度或中度局限性前列腺癌（格里森总和≤7），以及已治愈的宫颈、乳腺癌或原位癌无论如何都允许膀胱。

排除标准：

• 患者正在/已经接受任何其他研究药物。
• 患者有过敏反应史，归因于与本研究中使用的 IO 剂具有相似化学或生物成分的化合物。
• 患者有已知或疑似自身免疫性疾病的活动史或已知史。 （患有 1 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症和不需要全身治疗的皮肤病（白斑病、牛皮癣或脱发）的受试者允许入组。
• 患者在进入研究后 14 天内患有需要皮质类固醇（脑肿瘤管理、脑水肿或下丘脑-垂体功能障碍除外）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。
• 患者有明显占位效应的证据。
• 患者有明显血液学、肾脏或肝脏功能障碍的证据。 （注意：患有潜在肝细胞疾病的患者在入组前应仔细考虑风险/收益）。

• 患者有任何慢性肝炎的已知病史，证据如下：

  • 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性检测
  • 丙型肝炎病毒载量定性检测阳性（PCR）（注：丙型肝炎抗体阳性，PCR定量丙型肝炎病毒阴性的受试者符合条件。 已解决的甲型肝炎病毒感染史不是排除标准。）
  • 酒精性或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、自身免疫性肝炎或既往 3-4 级药物相关性肝炎或任何形式的慢性肝病的病史。
• 患者在签署知情同意书前一年有明确的脑炎或脑膜炎病史。

• 患有不受控制或严重心血管疾病的患者，包括但不限于以下任何一种，不符合资格：

  • 同意前 6 个月内心肌梗塞或中风/短暂性脑缺血发作 (TIA)
  • 同意前 3 个月内未控制的心绞痛
  • 任何有临床意义的心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
  • QTc 延长 > 480 毫秒
  • 其他具有临床意义的心血管疾病史（即心肌病、心肌炎、纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级为 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞、深静脉血栓形成等）
  • 心血管疾病相关的每日补充氧气需求
• 患者患有另一种无法控制的并发疾病，包括但不限于在研究药物首次给药前 < 7 天需要全身性抗菌、抗病毒或抗真菌治疗的持续或活动性感染，或会限制研究依从性的精神疾病/社会状况要求，不合格。
• 患者怀孕或哺乳。
• 患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
• 个人或家庭（即一级亲属）有细胞色素 b5 还原酶缺乏症（以前称为高铁血红蛋白还原酶缺乏症）病史或其他使他们面临高铁血红蛋白血症风险的疾病的参与者。 在分配手臂之前，将对所有参与者进行高铁血红蛋白水平筛查。
• 患者有 G6PD 缺乏症或其他先天性或自身免疫性溶血病史
• 患者有/有先前的器官或组织同种异体移植。
• 患者有与既往免疫治疗相关的危及生命的毒性病史。
• 患者的 G6PD 定量或定性检测结果表明存在潜在的 G6PD 缺陷。
• 患者的血液高铁血红蛋白 > ULN，在动脉或静脉血样中或通过考氧测定法进行评估。
• 患者有对亚甲蓝过敏或异质反应的病史或存在。
• 患者有血清素综合征病史。
• 患有活动性间质性肺病 (ILD) 或肺炎或近期有 ILD 病史或需要类固醇治疗的肺炎（不包括放射性肺炎）的参与者
• 患者患有活动性间质性肺病 (ILD) 或肺炎，或近期有间质性肺病或需要类固醇治疗的肺炎病史（不包括放射性肺炎）。
• 根据研究者的判断，患者患有已知会严重干扰口服药物吸收的疾病。
• 患者正在服用任何违禁药物，除非在开始治疗前至少 10 天停药（除非方案中另有规定）。
• 患者正在服用任何根据研究者判断会使患者面临更高风险的受限药物。