Terapia guidata da biomarcatori che utilizza attivatori immunitari con nivolumab in pazienti con prima recidiva di glioblastoma

Criterio di inclusione:

• - Il paziente deve avere un glioblastoma o un gliosarcoma istologicamente provato che sia progressivo o ricorrente dopo radioterapia con o senza temozolomide.
• Il paziente deve essere alla prima recidiva di glioblastoma dopo radioterapia con o senza temozolomide. Sono ammissibili i pazienti con astrocitoma precedentemente di grado 3 che dopo la prima recidiva dopo radioterapia con o senza temozolomide presentano GBM. Sono ammissibili i pazienti con glioma precedentemente di grado 3 che sono risultati definitivamente progrediti a GBM al momento del prelievo del tessuto di screening. Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto wafer Gliadel durante l'intervento chirurgico iniziale.
• Il paziente deve essere sottoposto a un intervento chirurgico ripetuto clinicamente indicato come determinato dai propri operatori sanitari, laddove sia prevista una significativa rimozione della massa o una resezione chirurgica totale grossolana dell'area di potenziamento del contrasto.
• Il paziente deve acconsentire all'acquisizione del tessuto tumorale rimosso prima, durante o dopo lo studio, se disponibile.
• Il paziente deve essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio.
• Il paziente deve essersi ripreso dalla grave tossicità della terapia precedente. Deve essere trascorso un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia o dal posizionamento dei wafer di Gliadel e devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'ultima dose di temozolomide (TMZ) prima di iniziare Nivolumab. I pazienti devono interrompere l'utilizzo del dispositivo Optune prima di iniziare nivolumab. Non sono consentite terapie precedenti oltre a radiazioni, temozolomide, dispositivo Optune e wafer Gliadel (posizionati durante il primo intervento chirurgico alla diagnosi di glioma di alto grado (HGG)).
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• I pazienti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri).
• I pazienti devono avere le seguenti funzioni degli organi e del midollo:
• Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/mcl
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
• Piastrine ≥ 100.000/mcl
• Emoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirubina totale ≤ limite superiore istituzionale della norma (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina diretta normale)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 × limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina ≤ limite superiore istituzionale della norma OPPURE Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale
• tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Il paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro -7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi non ormonali (dovuti all'induzione di Cyp3a4) (metodo di controllo delle nascite barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare un preservativo durante i rapporti vaginali del pene per la durata del trattamento con il trattamento in studio più 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 90 giorni [durata del turnover dello sperma] più il tempo necessario affinché nivolumab abbia circa 5 emivite). Questo criterio si applica anche ai maschi azoospermici.
• Il paziente non deve avere un altro tumore maligno a meno che non sia libero da malattia da ≥ 5 anni. Carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo, melanoma totalmente asportato di stadio IIA o inferiore, carcinoma della prostata localizzato di grado basso o intermedio (somma di Gleason ≤7) e carcinoma in situ della cervice, della mammella o del seno trattato in modo curativo la vescica è consentita a prescindere.

Criteri di esclusione:

• Il paziente è/ha ricevuto qualsiasi altro/i agente/i sperimentale/i.
• Il paziente ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti IO utilizzati in questo studio.
• - Il paziente ha una storia attiva o nota di malattia autoimmune nota o sospetta. (Sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale e disturbi della pelle (vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano trattamento sistemico.
• - Il paziente ha una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (diversi dalla gestione del tumore cerebrale, edema cerebrale o disfunzione ipotalamo-ipofisaria) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Il paziente ha evidenza di un significativo effetto massa.
• Il paziente ha evidenza di significativa disfunzione ematologica, renale o epatica. (NOTA: prima dell'arruolamento, i pazienti con malattia epatocellulare sottostante devono essere valutati attentamente in termini di rischio/beneficio).

• Il paziente ha una storia nota di epatite cronica come evidenziato da quanto segue:

  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
  • Test positivo per la carica virale qualitativa dell'epatite C (mediante PCR) (Nota: sono idonei i soggetti con anticorpo anti-epatite C positivo e quantitativo negativo per l'epatite C mediante PCR. La storia di infezione da virus dell'epatite A risolta non è un criterio di esclusione.)
  • Storia di steatoepatite alcolica o non alcolica (NASH), epatite autoimmune o precedente epatite correlata a farmaci di grado 3-4 o qualsiasi forma di malattia epatica cronica.
• - Il paziente ha una storia confermata di encefalite o meningite nell'anno precedente alla firma del consenso informato.

• I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti non sono ammissibili:

  • Infarto del miocardio o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, miocardite, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association (NYHA), pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda, ecc.)
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
• - Il paziente ha un'altra malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica antibatterica, antivirale o antimicotica < 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio requisiti, non sono ammissibili.
• La paziente è incinta o sta allattando.
• Il paziente ha una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• - Partecipanti con una storia personale o familiare (vale a dire, in un parente di primo grado) di deficit di citocromo b5 reduttasi (precedentemente chiamato deficit di metaemoglobina reduttasi) o altre malattie che li mettono a rischio di metaemoglobinemia. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per i livelli di metaemoglobina prima dell'assegnazione del braccio.
• - Il paziente ha una storia di deficit di G6PD o altri disturbi emolitici congeniti o autoimmuni
• Il paziente ha/ha avuto un precedente allotrapianto di organi o tessuti.
• Il paziente ha una storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria.
• Il paziente ha risultati quantitativi o qualitativi del test G6PD che suggeriscono una carenza sottostante di G6PD.
• Il paziente ha metaemoglobina nel sangue > ULN, valutata in un campione di sangue arterioso o venoso o mediante coossimetria.
• Il paziente ha una storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica al blu di metilene.
• Il paziente ha una storia di sindrome serotoninergica.
• Partecipanti con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD) o polmonite o con storia recente di ILD o polmonite che richiede steroidi (esclusa polmonite da radiazioni)
• - Paziente con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD) o polmonite o con anamnesi recente di ILD o polmonite che richiede steroidi (esclusa polmonite da radiazioni).
• - Il paziente ha una o più condizioni note per interferire in modo significativo con l'assorbimento del farmaco per via orale, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Il paziente sta assumendo farmaci proibiti a meno che non vengano interrotti almeno 10 giorni prima dell'inizio della terapia (se non diversamente specificato nel protocollo).
• Il paziente sta assumendo qualsiasi farmaco limitato che, secondo il giudizio dello sperimentatore, lo esporrebbe a un rischio maggiore.