Biomarkergestuurde therapie met behulp van immuunactivatoren met nivolumab bij patiënten met een eerste recidief van glioblastoom

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet een histologisch bewezen glioblastoom of gliosarcoom hebben dat progressief of recidiverend is na bestraling met of zonder temozolomide.
• De patiënt moet het eerste recidief van glioblastoom hebben na bestralingstherapie met of zonder temozolomide. Patiënten met eerder graad 3 astrocytoom die na een eerste recidief na radiotherapie met of zonder temozolomide GBM blijken te hebben, komen in aanmerking. Patiënten met glioom van eerder graad 3 waarvan is vastgesteld dat ze onomstotelijk zijn gevorderd tot GBM op het moment dat het screeningsweefsel wordt afgenomen, komen in aanmerking. Patiënten die tijdens hun eerste operatie Gliadel-wafels hebben gekregen, komen in aanmerking.
• De patiënt moet een herhaalde operatie ondergaan die klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door hun zorgverleners, waarbij een significante debulking of een grove totale chirurgische resectie van het contrastverhogende gebied wordt beoogd.
• De patiënt moet toestemming geven voor het verkrijgen van tumorweefsel dat voor, tijdens of na het onderzoek is verwijderd, indien beschikbaar.
• Patiënt moet MRI van de hersenen met gadolinium kunnen ondergaan.
• Patiënt moet hersteld zijn van ernstige toxiciteit van eerdere therapie. Er moet een interval van ten minste 12 weken zijn verstreken sinds de voltooiing van de bestralingstherapie of plaatsing van Gliadel-wafers, en er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken vanaf de laatste dosis temozolomide (TMZ) voordat met nivolumab wordt begonnen. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van het Optune-apparaat voordat ze met nivolumab beginnen. Er zijn geen eerdere therapieën toegestaan, behalve bestraling, temozolomide, het Optune-apparaat en Gliadel-wafers (geplaatst tijdens de eerste operatie bij de diagnose van hooggradig glioom (HGG)).
• Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.
• Patiënten moeten een Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60% hebben (d.w.z. de patiënt moet voor zichzelf kunnen zorgen met af en toe hulp van anderen).
• Patiënten moeten de volgende orgaan- en mergfunctie hebben:
• Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert die normaal direct bilirubine moeten hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine ≤ institutionele bovengrens van normaal OF Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal
• geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• De patiënt moet schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten akkoord gaan met een negatieve serumzwangerschapstest binnen -7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om niet-hormonale (vanwege inductie van Cyp3a4) (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) te gebruiken voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de studiebehandeling en tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis van studie medicijn. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens vaginale geslachtsgemeenschap in de penis voor de duur van de behandeling met de studiebehandeling plus 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 90 dagen [duur van spermaturnover] plus de tijd nodig om nivolumab ongeveer 5 halfwaardetijden te laten ondergaan). Dit criterium is ook van toepassing op azoöspermische mannetjes.
• De patiënt mag geen andere maligniteit hebben, tenzij hij ≥ 5 jaar ziektevrij is. Curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, volledig weggesneden melanoom van stadium IIA of lager, gelokaliseerde prostaatkanker van lage of middelmatige kwaliteit (Gleason-som ≤7) en curatief behandeld carcinoom in situ van de cervix, borst of blaas zijn hoe dan ook toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt is/heeft andere onderzoeksmiddel(en) gekregen.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IO-middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënt heeft een actieve of een bekende voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte. (Proefpersonen met diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, en huidaandoeningen (vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven.
• Patiënt heeft een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (anders dan voor de behandeling van hersentumoren, hersenoedeem of hypothalamus-hypofysedisfunctie) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek.
• Patiënt heeft bewijs van significant massa-effect.
• Patiënt heeft aanwijzingen voor significante hematologische, nier- of leverdisfunctie. (OPMERKING: patiënten met een onderliggende hepatocellulaire aandoening moeten vóór inschrijving een zorgvuldige risico-batenafweging krijgen).

• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis, zoals blijkt uit het volgende:

  • Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
  • Positieve test voor kwalitatieve hepatitis C-virale belasting (door PCR) (Opmerking: proefpersonen met positieve hepatitis C-antilichaam en negatieve kwantitatieve hepatitis C door PCR komen in aanmerking. Geschiedenis van verdwenen hepatitis A-virusinfectie is geen uitsluitingscriterium.)
  • Geschiedenis van alcoholische of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), auto-immuunhepatitis of vorige graad 3-4 drugsgerelateerde hepatitis, of enige vorm van chronische leverziekte.
• Patiënt heeft een bevestigde voorgeschiedenis van encefalitis of meningitis in het jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

• Patiënten met ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende aandoeningen, komen niet in aanmerking:

  • Myocardinfarct of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan de toestemming
  • Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
  • QTc-verlenging > 480 msec
  • Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, myocarditis, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association (NYHA), pericarditis, significante pericardiale effusie, significante coronaire stentocclusie, diepe veneuze trombose, enz.)
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
• Patiënt heeft een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist < 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoeksgeneesmiddel zouden beperken eisen komen niet in aanmerking.
• Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
• Deelnemers met een persoonlijke of familiale (d.w.z. in een eerstegraads familielid) voorgeschiedenis van cytochroom b5-reductasedeficiëntie (voorheen methemoglobine-reductasedeficiëntie genoemd) of andere ziekten waardoor ze risico lopen op methemoglobinemie. Alle deelnemers worden gescreend op methemoglobineniveaus voorafgaand aan armtoewijzing.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van G6PD-deficiëntie of andere aangeboren of auto-immuun hemolytische aandoeningen
• Patiënt heeft/had eerder orgaan- of weefseltransplantaat.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie.
• Patiënt heeft kwantitatieve of kwalitatieve G6PD-assayresultaten die wijzen op een onderliggende G6PD-deficiëntie.
• Patiënt heeft methemoglobine in het bloed > ULN, beoordeeld in een arterieel of veneus bloedmonster of door cooximetrie.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op methyleenblauw.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van het serotoninesyndroom.
• Deelnemers met actieve interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of met een recente voorgeschiedenis van ILD of pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn (exclusief bestralingspneumonitis)
• Patiënt heeft actieve interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of een recente voorgeschiedenis van ILD of pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn (exclusief bestralingspneumonitis).
• Patiënt heeft een aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie van orale medicatie aanzienlijk verstoort, volgens het oordeel van de onderzoeker.
• Patiënt gebruikt alle verboden medicijnen, tenzij deze ten minste 10 dagen voorafgaand aan de start van de therapie zijn stopgezet (tenzij anders vermeld in het protocol).
• Patiënt neemt alle beperkte medicijnen die volgens het oordeel van de onderzoeker de patiënt een verhoogd risico zouden geven.