制御された卵巣過剰刺激のための長期ダウンレギュレーションプロトコルの有効性と安全性

バックグラウンド：

最初の「チューブ ベイビー」であるルイーズ ブラウンが 1978 年に英国で誕生して以来、多くの不妊カップルが体外受精および胚移植 (IVF-ET) および細胞質内精子注入法 (ICSI) の恩恵を受けてきました。 生殖補助医療 (ART) の助けを借りて生まれた赤ちゃんは 500 万人以上いると報告されています。 Human Fertility and Embryology Authority (HFEA) が発行した 2015 年の全国データによると、48,147 人の女性が 61,726 回の IVF/ICSI サイクルを受け、17,041 人の新生児を出産しました。 米国では、2014 年に 169,602 回の IVF/ICSI サイクルが実施され、68,791 人の卵管児が生まれました。 中国は巨大な人口基盤を持っているため、かなりの数の不妊カップルがいます。 出足は遅いものの、中国は ART で急速に発展しており、生殖医療の分野でますます重要な役割を果たしています。

ART の継続的な開発にもかかわらず、これまでのところ、IVF/ICSI の全体的な成功率はまだ 25 ～ 40% 前後で推移しています。 2015 年の英国の刺激サイクルあたりの生児出生率は 25.6% で、45 歳以上の女性の 1.9% から 35 歳未満の女性の 32.2% まで変動しています。 米国における 2014 年の IVF/ICSI の成功率は同様です。 中国では、中国生殖医学会が開発した ART データ報告システムで 115 の生殖医療センターから提出されたデータによると、出産率は約 40% です。 したがって、不妊カップルにとって非常に重要なIVF / ICSIの生児出生率に関しては、改善の余地がたくさんあります.

IVF/ICSI の成功率に影響を与える要因は数多くあります。不妊カップルの年齢、卵巣過剰刺激（COH）プロトコル、移植する胚の質と数、子宮内膜と黄体期サポートプロトコルなど. その中で、適切な COH プロトコルは、取得された卵母細胞の数、および胚の数と品質に直接関連しており、IVF/ICSI の成功率に重要な影響を及ぼします。 黄体期下垂体ダウンレギュレーション プロトコルは、特に中国で、臨床現場で最も広く使用されている COH プロトコルの 1 つです。 このプロトコルでは、前の黄体期に投与されたゴナドトロピン放出ホルモン アゴニスト (GnRHa) は、内因性黄体形成ホルモン (LH) ピークを阻害する、下垂体の GnRH 受容体を競合的に占有し、さらに枯渇させることにより、下垂体のダウンレギュレーションの状態を誘導します。自発的な排卵を回避し、周期のキャンセル率を低下させます。 しかし、古典的なダウンレギュレーションプロトコルは、卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の発生率の増加につながる可能性があり、複数の卵母細胞の発生後のプロゲステロンの上昇により、子宮内膜の受容性に悪影響を与える可能性があります。 対処戦略は、すべての胚を凍結し、次の周期で移植することです. 上記の悪影響を回避しますが、そのような戦略は妊娠までの時間 (TTP) を増加させ、その結果、不妊のカップルに一定の心理的および経済的負担をもたらします。

近年、一部の中国の研究者は、子宮内膜症の女性に常に行われている早期卵胞ダウンレギュレーションプロトコルをより一般的な IVF/ICSI 集団に適用し、新鮮胚移植サイクルで 64% の臨床妊娠率を発見しました。黄体期ダウンレギュレーションプロトコルのそれ。 考えられるメカニズムは、LH のダウンレギュレーションと子宮内膜受容性を改善する可能性があるため、COH 中の LH をより適切に制御し、hCG 日の子宮内膜の厚さを増加させ、胚着床率と臨床妊娠率を増加させる可能性があることです。 さらに、このプロトコルは hCG 日のプロゲステロン上昇のリスクを減らすため、新鮮胚移植率を高め、TTP を短縮します。

目的：

初期卵胞期ダウンレギュレーションプロトコルの有効性と安全性に関するほとんどの研究が後ろ向き研究であることを考えると、結果はいくつかの交絡因子によって偏っている可能性があります. したがって、多施設無作為化対照試験を実施して、卵胞期初期と黄体期のダウンレギュレーションプロトコル間の妊娠結果と安全性を比較したいと考えています。

研究デザイン:

1. スクリーニング： 1) 評価: バイタルサイン、身体検査、臨床検査 (ルーチン検査 + AMH + 染色体) および超音波検査 (卵巣予備機能の評価); 2) スクリーニング: 女性を研究に含めることができるかどうかを決定します。 3) 基本情報の収集 (電子カルテおよびアンケートによる): 人口統計学的特徴、不妊歴、月経歴、結婚歴および出産歴、過去の病歴および手術歴、有害環境への暴露歴;
2. 包含と無作為化：評価後、適格な基準を満たした患者に通知され、同意書に署名した患者がこの研究に含まれます。 ブロックサイズが 4 ～ 6 の中央無作為化システムを使用して、女性 (1:1) を早期卵胞期ダウンレギュレーション群 (介入群) または黄体期ダウンレギュレーション群 (対照群) にランダムに割り当てます (常に変化します)。階層化因子として病院を設定します。
3. 盲検化: 両方の介入の性質上、研究者 (医師、看護師、発生学者) と患者は盲検化されませんが、データ アナリストは盲検化されます。
4. 介入と制御: 治療期間は、ダウンレギュレーションの日から採卵日までであり、参加者は次のいずれかの治療を受けます。

1) 初期卵胞期長期ダウンレギュレーション群 (介入群): 患者は、下垂体ダウンレギュレーションとして、月経周期の 1 ～ 4 日目に長時間作用型 GnRHa (Dipherelin®、IPSEN、フランス) 3.75mg を注射されます。

2) 黄体期長期ダウンレギュレーション群 (介入群): 患者は、下垂体ダウンレギュレーションとして、月経の 10-12 日前に、1 日あたり 0.1mg の短時間作用型 GnRHa (デカペプチル®、フェリング、ドイツ) を注射されます。

5. 胚移植および黄体期サポート: 患者は、卵母細胞回収の日から筋肉内プロゲステロン (60mg/日) による黄体期サポートを受けます。 採卵後 3 日目に、2 つの最高品質の胸の谷間段階の胚が、経腹超音波ガイド下でカテーテルを介して転送されます。 施術後、患者様は15分間ベッドで横になります。 黄体期のサポートは、8% プロゲステロン持続放出膣ジェル (Crinone®、スイス、メルク) 90mg およびジドロゲステロン (Duphaston®、AbbottBiologicals、オランダ) 1 日 20mg に切り替えられ、少なくとも 2 週間継続されます。 妊娠された方は、妊娠10週まで黄体期サポートを継続します。 投与量の調整は、各治験実施施設の医師が個人的な経験に基づいて決定します。

6. 妊娠の評価とフォローアップ: すべての情報は、各フォローアップ訪問用に特別に設計されたフォローアップ フォームに記録されます。

1. 生化学的判定：胚移植の14±4日後、血清β-hCGを検査して妊娠を判定します。
2. 臨床的妊娠判定：胚移植の28±4日後、胎児嚢、卵黄嚢および胎児心臓の存在を確認するために経膣超音波スキャンが行われます。
3. 進行中の妊娠判定: 経膣超音波スキャンは、妊娠の進行を確認するために、妊娠 10 ～ 12 週で実行されます。 妊娠初期の合併症の存在（例： OHSS、子宮外妊娠、流産など）は、参加者のカルテと電話フォローアップに従って登録されます。
4. 妊娠 28 週: 妊娠後期の合併症に関する情報を収集するために、電話によるフォローアップが行われます。
5. 妊娠 37 週: 妊娠後期の合併症に関する情報を収集するために、電話によるフォローアップが行われます。
6. 分娩情報: 妊娠期間、分娩モード、分娩合併症、出生時体重、先天性欠損症などの乳児情報などの分娩情報を収集するために、電話によるフォローアップが行われます。
7. 分娩後情報：分娩後情報には、母親と乳児の両方の合併症が含まれ、出産後 6 週間で収集されます。

新鮮胚移植を受けていない方（例： OHSS による)、および生児の誕生に至らず、凍結保存胚が余っている場合、凍結融解胚移植サイクルの結果も追跡され、記録されます。

7. 結果測定:

1) 主な結果: 刺激サイクルあたりの生児出生率 (有効な指標)。 2) 副次的結果には、有効性指標と安全性指標が含まれます。 8. 生物統計学的分析方法とサンプル サイズの計算:

1. サンプルサイズは、優位性テストに基づいて計算されます: α=0.05、1-β=0.80。 報告された生​​児出生率は約 30% ですが、長期プロトコルの生児出生率は、以前のレトロスペクティブ研究に基づいて約 40% であると予測されています。 デルタ値を 6% に設定すると、グループ間の比率は 1:1 になります。したがって、各グループのサンプル サイズは 851 です。 10% のドロップ率を考慮すると、最終的に合計 1892 人の登録者があり、各グループに 946 人の参加者がいると予想されます。

2. 統計分析方法:

   1. 統計的説明 記述的統計分析を採用して、参加者の人口統計学的特徴、身体検査、臨床検査、その他の健康情報、および結果指標を要約します。 連続変数は平均値と標準偏差 (または中央値と四分位範囲) で説明され、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで説明されます。 ドロップオフ ケースの割合が計算され、分析されます。
   2. 比較可能な分析 2 つのグループの比較可能性を確認するために、人口統計学的およびその他のベースライン特性を比較するために使用されます。 連続変数が正規分布に従う場合、t 検定が実行されます。そうでない場合は、ランクサム テストまたは通常の変換が実行されます。 カテゴリ変数については、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定が実行されます。
   3. 結果測定値の統計分析 カテゴリーおよび連続結果変数のグループ間差は、それぞれロジスティック回帰および線形回帰によって評価されます。
   4. 安全性分析 有害事象や反応を列挙し、カイ二乗検定を用いて分析します。
   5. 一次結果と重要な結果の測定値の分析は、治療意図分析とプロトコルごとの分析の両方に基づいて行われます。 これら 2 つの分析の結果は、最終分析で比較されます。