De effectiviteit en veiligheid van het verlengde downregulatieprotocol voor gecontroleerde ovariële hyperstimulatie

Achtergrond:

Sinds de eerste "buisbaby", Louise Brown, in 1978 in het Verenigd Koninkrijk werd geboren, hebben veel onvruchtbare koppels baat gehad bij in-vitrofertilisatie en embryotransfer (IVF-ET) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI). Naar verluidt zijn er meer dan 5 miljoen baby's geboren met behulp van kunstmatige voortplantingstechnologie (ART). Volgens de nationale gegevens van 2015, gepubliceerd door de Human Fertility and Embryology Authority (HFEA), ontvingen 48.147 vrouwen 61.726 IVF/ICSI-cycli en kregen ze 17.041 pasgeborenen. In de Verenigde Staten werden in 2014 169.602 IVF/ICSI-cycli uitgevoerd en werden 68.791 eileiders geboren. China heeft een enorm bevolkingsbestand en heeft daarom een ​​aanzienlijk aantal onvruchtbare koppels. Hoewel het een late starter is, ontwikkelt China zich snel op het gebied van ART en speelt het een steeds belangrijkere rol op het gebied van reproductieve geneeskunde.

Ondanks de voortdurende ontwikkeling in ART schommelt het algehele slagingspercentage van IVF/ICSI tot nu toe nog steeds rond de 25-40%. Het aantal levendgeborenen per gestimuleerde cyclus is 25,6% in het VK in 2015, variërend van 1,9% bij vrouwen van 45 jaar en ouder tot 32,2% bij vrouwen jonger dan 35 jaar. Het succespercentage van IVF/ICSI in 2014 in de VS is vergelijkbaar. Volgens de gegevens die zijn ingediend door 115 centra voor reproductieve geneeskunde op het ART-gegevensrapportagesysteem dat is ontwikkeld door de Chinese Society of Reproductive Medicine, is het bevallingspercentage in China ongeveer 40%. Er is dus veel ruimte voor verbetering met betrekking tot het aantal levend geborenen bij IVF/ICSI, dat van groot belang is voor onvruchtbare paren.

Er zijn veel factoren die het slagingspercentage van IVF/ICSI beïnvloeden, b.v. de leeftijd van onvruchtbare koppels, het protocol voor gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH), de kwaliteit en het aantal terug te plaatsen embryo's, het ondersteuningsprotocol voor het endometrium en de luteale fase, enz. Onder hen is een geschikt COH-protocol direct gekoppeld aan het aantal gewonnen oöcyten, evenals het aantal en de kwaliteit van de embryo's, die een belangrijke invloed hebben op het slagingspercentage van IVF/ICSI. Het protocol voor neerwaartse regulatie van de hypofyse in de luteale fase is een van de meest gebruikte COH-protocollen in de klinische praktijk, met name in China. In dit protocol induceert gonadotropine releasing hormoonagonist (GnRHa), toegediend in de vorige luteale fase, een staat van neerwaartse regulatie van de hypofyse via competitieve bezetting en verdere uitputting van de GnRH-receptoren in de hypofyse, die de endogene luteïniserend hormoon (LH) piek remt. en vermijd spontane ovulatie, waardoor het aantal cyclusannuleringen afneemt. Maar het klassieke neerwaartse regulatieprotocol kan leiden tot een verhoogde incidentie van ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS), evenals een negatieve invloed op de ontvankelijkheid van het endometrium als gevolg van de verhoging van het progesteron na de ontwikkeling van meerdere oöcyten. De coping-strategie is om alle embryo's in te vriezen en in de volgende cyclus terug te plaatsen. Hoewel de bovengenoemde nadelige effecten worden vermeden, verlengt een dergelijke strategie de tijd tot zwangerschap (TTP) en resulteert daarom in bepaalde psychologische en economische lasten voor onvruchtbare koppels.

In de afgelopen jaren hebben sommige Chinese onderzoeken het protocol voor vroege folliculaire neerwaartse regulatie, dat altijd wordt uitgevoerd bij vrouwen met endometriose, toegepast op een meer algemene IVF/ICSI-populatie. die van het luteale fase downregulatieprotocol. Het mogelijke mechanisme is dat het de neerwaartse regulatie van LH en de ontvankelijkheid van het endometrium kan verbeteren, waardoor het een betere controle van LH heeft tijdens COH, waardoor de endometriumdikte op hCG-dag toeneemt, evenals het aantal embryo-implantaties en het aantal klinische zwangerschappen. Bovendien, aangezien dit protocol het risico op progesteronverhoging op hCG-dag vermindert, verhoogt het de overdrachtssnelheid van verse embryo's en verkort het de TTP.

Doelstelling:

Aangezien de meeste onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van het vroege folliculaire fase-downregulatieprotocol retrospectieve onderzoeken zijn, kunnen de resultaten vertekend zijn door verschillende verstorende factoren. Daarom willen we een multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie uitvoeren om de zwangerschapsuitkomst en veiligheid te vergelijken tussen de vroege folliculaire fase en luteale fase downregulatieprotocollen.

Studie opzet:

1. Screening: 1) Evaluatie: vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtest (routinetests + AMH + chromosoom) en echografisch onderzoek (evaluatie van de ovariële reservefunctie); 2) Screening: om te beslissen of de vrouwen in het onderzoek kunnen worden opgenomen of niet; 3) Verzameling van basisinformatie (via elektronische medische dossiers en vragenlijsten): demografische kenmerken, de geschiedenis van onvruchtbaarheid, menstruatie, huwelijk en vruchtbare leeftijd, de geschiedenis van het verleden en de geschiedenis van operaties, en de geschiedenis van ongunstige blootstelling aan het milieu;
2. Inclusie en randomisatie: Na de evaluatie zullen patiënten die aan de in aanmerking komende criteria voldeden op de hoogte worden gebracht, en degenen die het toestemmingsformulier ondertekenen, zullen in deze studie worden opgenomen. We zullen vrouwen willekeurig (1:1) toewijzen aan de vroege folliculaire fase-downregulatiegroep (interventiegroep) of luteale fase-downregulatiegroep (controlegroep), met behulp van een centraal randomisatiesysteem met blokgroottes van 4 tot 6 (constant veranderend) en het instellen van het ziekenhuis als een stratificatiefactor.
3. Verblindend: De onderzoekers (artsen, verpleegkundigen en embryologen) en patiënten zijn niet verblind vanwege de aard van beide interventies, terwijl de data-analisten wel verblind zijn.
4. Interventie en controle: De behandelperiode loopt van de dag van de neerwaartse regulatie tot de dag van de eicelpunctie en de deelnemers krijgen een van de volgende behandelingen:

1) Groep met verlengde neerwaartse regulatie in de vroege folliculaire fase (interventiegroep): Patiënten krijgen een injectie met 3,75 mg langwerkend GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Frankrijk) op de 1e-4e dag van de menstruatiecyclus als neerwaartse regulatie van de hypofyse.

2) Luteale fase lange neerwaartse regulatiegroep (interventiegroep): Patiënten krijgen een injectie met kortwerkend GnRHa (Decapeptyl®, Ferring, Duitsland) 0,1 mg per dag, 10-12 dagen voor de menstruatie als neerwaartse regulatie van de hypofyse.

5. Embryotransfer en ondersteuning in de luteale fase: Patiënten krijgen ondersteuning in de luteale fase met intramusculair progesteron (60 mg/dag) vanaf de dag dat de eicel wordt verwijderd. Op dag 3 na de eicelpunctie worden twee topkwaliteit embryo's in het decolletéstadium via een katheter teruggeplaatst onder transabdominale echogeleide. Na de ingreep liggen de patiënten 15 minuten in bed. Ondersteuning in de luteale fase zal worden overgeschakeld naar 8% progesteron-vaginale gel met langdurige afgifte (Crinone®, Merck, Zwitserland) 90 mg en dydrogesteron (Duphaston®, AbbottBiologicals, Nederland) 20 mg per dag en gedurende ten minste 2 weken worden voortgezet. Voor degenen die zwanger worden, wordt ondersteuning in de luteale fase voortgezet tot 10 weken zwangerschap. De dosisaanpassing zal worden bepaald door artsen van elke onderzoekslocatie op basis van hun persoonlijke ervaring.

6. Zwangerschapsevaluatie en follow-up: alle informatie wordt vastgelegd in onze follow-upformulieren die speciaal zijn ontworpen voor elk vervolgbezoek.

1. Biochemische bepaling: 14 ± 4 dagen na embryotransfer wordt serum β-hCG getest om zwangerschap vast te stellen.
2. Klinische zwangerschapsbepaling: 28 ± 4 dagen na embryotransfer zal een transvaginale echografie worden uitgevoerd om de aanwezigheid van foetuszak, dooierzak en foetaal hart te bevestigen.
3. Bepaling van doorgaande zwangerschap: Een transvaginale echografie zal worden uitgevoerd bij 10-12 weken zwangerschap om doorgaande zwangerschap te bevestigen. De aanwezigheid van zwangerschapscomplicaties in het eerste trimester (bijv. OHSS, buitenbaarmoederlijke zwangerschap, miskraam etc.) worden geregistreerd volgens het medisch dossier van de deelnemer en een telefonische opvolging.
4. 28 weken zwangerschap: er zal een telefonische follow-up worden uitgevoerd om informatie te verzamelen over de zwangerschapscomplicaties in het tweede trimester.
5. 37 weken zwangerschap: er zal een telefonische follow-up worden uitgevoerd om informatie te verzamelen over de zwangerschapscomplicaties in het derde trimester.
6. Leveringsinformatie: er zal een telefonische follow-up plaatsvinden om leveringsinformatie te verzamelen, waaronder zwangerschapsduur, leveringswijze, bevallingscomplicaties en babyinformatie zoals geboortegewicht, eventuele geboorteafwijkingen, enz.
7. Postpartum-informatie: Postpartum-informatie omvat complicaties van zowel de moeder als het kind, die 6 weken na de bevalling worden verzameld.

Voor degenen die geen nieuwe embryotransfer ontvangen (bijv. als gevolg van OHSS), en degenen die niet levend geboren worden en met overtollige gecryopreserveerde embryo's, zal het resultaat van ingevroren-ontdooid-embryotransfercycli ook worden opgevolgd en geregistreerd.

7. Uitkomstmaten:

1) Belangrijkste uitkomst: aantal levendgeborenen (effectieve indicator) per gestimuleerde cyclus. 2) Secundaire uitkomsten omvatten effectieve en veiligheidsindicatoren. 8. Biostatistische analysemethode en berekening van de steekproefomvang:

1. De steekproefomvang wordt berekend op basis van de superioriteitstest: α=0,05, 1-β=0,80. Het gerapporteerde aantal levendgeborenen is ongeveer 30%, terwijl het aantal levendgeborenen van het verlengde protocol naar verwachting rond de 40% ligt op basis van eerdere retrospectieve onderzoeken. We stellen de deltawaarde in op 6% en de verhouding tussen groepen is 1:1; daarom is de steekproefomvang van elke groep 851. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10%, verwachten we uiteindelijk in totaal 1892 ingeschrevenen te hebben, met 946 deelnemers in elke groep.

2. Statistische analysemethode:

   1. Statistische beschrijving We zullen een beschrijvende statistische analyse toepassen om de demografische kenmerken van de deelnemers, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests, andere gezondheidsinformatie en de uitkomstindicatoren samen te vatten. De continue variabelen worden beschreven met gemiddelden en standaarddeviatie (of mediaan en interkwartielbereik), terwijl de categorische variabele wordt beschreven met frequentie en percentage. Het aandeel drop-off gevallen wordt berekend en geanalyseerd.
   2. Vergelijkbare analyse Het zal worden gebruikt om de demografische en andere basiskenmerken te vergelijken om zeker te zijn van de vergelijkbaarheid van de twee groepen. Als de continue variabelen de normale verdeling volgen, wordt de t-toets uitgevoerd; zo niet, dan wordt de rangsomtest of een normale transformatie uitgevoerd. Voor de categorische variabelen wordt een chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets uitgevoerd.
   3. Statistische analyse voor de uitkomstmaten Verschillen tussen groepen voor categorische en continue uitkomstvariabelen zullen worden beoordeeld door respectievelijk logistische regressie en lineaire regressie.
   4. Veiligheidsanalyse Bijwerkingen en reacties worden genoteerd en geanalyseerd met behulp van de chikwadraattoets.
   5. De analyse voor de primaire uitkomstmaat en belangrijke uitkomstmaten zal gebaseerd zijn op zowel de intention-to-treat-analyse als de per-protocolanalyse. De resultaten van deze twee analyses zullen worden vergeleken in de uiteindelijke analyse.