A szabályozott petefészek-hiperstimuláció elhúzódó leszabályozási protokolljának hatékonysága és biztonsága

Háttér:

Amióta az első „csöves baba”, Louise Brown 1978-ban megszületett az Egyesült Királyságban, sok meddő pár részesült az in vitro megtermékenyítés és az embriótranszfer (IVF-ET) és az intracitoplazmatikus spermainjekció (ICSI) előnyeiből. A jelentések szerint több mint 5 millió baba születik asszisztált reprodukciós technológia (ART) segítségével. A Human Fertility and Embryology Authority (HFEA) által közzétett 2015-ös országos adatok szerint 48 147 nő kapott 61 726 IVF/ICSI ciklust, és 17 041 újszülöttet szült. Az Egyesült Államokban 2014-ben 169 602 IVF/ICSI ciklust végeztek, és 68 791 petevezetékes baba született. Kína hatalmas népességgel rendelkezik, ezért jelentős számú meddő pár van. Bár későn indult, Kína gyorsan fejlődik az ART területén, és egyre fontosabb szerepet játszik a reproduktív gyógyászat területén.

Az ART folyamatos fejlődése ellenére az IVF/ICSI összesített sikerességi rátája eddig még mindig 25-40% körül mozog. Az élveszületési arány stimulált ciklusonként 25,6% volt 2015-ben az Egyesült Királyságban, ami a 45 éves és idősebb nők 1,9%-ától a 35 évnél fiatalabb nők 32,2%-áig ingadozott. Az IVF/ICSI sikerességi aránya 2014-ben az Egyesült Államokban is hasonló. Kínában a 115 reproduktív orvosi központ által a Chinese Society of Reproductive Medicine által kifejlesztett ART adatszolgáltatási rendszeren benyújtott adatok szerint a szállítási arány körülbelül 40%. Ennélfogva sok javítanivaló van az IVF/ICSI élveszületési arányát illetően, ami nagy jelentőséggel bír a meddő párok számára.

Az IVF/ICSI sikerességét számos tényező befolyásolja, pl. a meddő párok életkora, a kontrollált petefészek hiperstimuláció (COH) protokoll, az átültetésre kerülő embriók minősége és száma, az endometrium és a luteális fázis támogatási protokollja stb. Közülük egy megfelelő COH protokoll közvetlenül kapcsolódik a kinyert petesejtek számához, valamint az embriók számához és minőségéhez, amelyek jelentősen befolyásolják az IVF/ICSI sikerességét. A luteális fázisú hipofízis leszabályozási protokollja az egyik legszélesebb körben használt COH protokoll a klinikai gyakorlatban, különösen Kínában. Ebben a protokollban az előző luteális fázisban beadott gonadotropin releasing hormon agonista (GnRHa) az agyalapi mirigy leszabályozását idézi elő az agyalapi mirigyben lévő GnRH receptorok kompetitív elfoglalása és további kimerítése révén, ami gátolja az endogén luteinizáló hormon (LH) csúcsát. és elkerülje a spontán ovulációt, csökkentve a ciklus leállási arányát. A klasszikus leszabályozási protokoll azonban a petefészek hiperstimulációs szindróma (OHSS) előfordulásának növekedéséhez vezethet, valamint negatív hatással lehet az endometrium fogékonyságára a progeszteronszint emelkedése miatt több petesejtek kifejlődése után. A megküzdési stratégia az összes embrió lefagyasztása és átvitele a következő ciklusban. Bár elkerüli a fent említett káros hatásokat, ez a stratégia megnöveli a terhességig eltelt időt (TTP), és ezért bizonyos pszichés és gazdasági terheket eredményez a meddő párok számára.

Az elmúlt években néhány kínai kutatás az endometriózisban szenvedő nőknél mindig alkalmazott korai follikuláris leszabályozási protokollt alkalmazta egy általánosabb IVF/ICSI populációra, és 64%-os klinikai terhességi arányt talált a friss embriótranszfer ciklusában, ami sokkal magasabb, mint hogy a luteális fázis leszabályozási protokollja. A lehetséges mechanizmus az, hogy javíthatja az LH leszabályozását és a méhnyálkahártya befogadóképességét, ezáltal jobb kontrollálható az LH a COH alatt, nő a méhnyálkahártya vastagsága a hCG napon, valamint az embrió beültetési aránya és a klinikai terhesség aránya. Továbbá, mivel ez a protokoll csökkenti a progeszteron emelkedésének kockázatát a hCG napon, növeli a friss embrió transzfer sebességét és lerövidíti a TTP-t.

Célkitűzés:

Mivel a korai follikuláris fázis leszabályozási protokolljának hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatos legtöbb tanulmány retrospektív vizsgálat, az eredményeket több zavaró tényező is torzíthatja. Ezért szeretnénk egy multicentrikus, randomizált, kontrollált vizsgálatot végezni a terhesség kimenetelének és biztonságosságának összehasonlítására a korai follikuláris fázis és a luteális fázis leszabályozási protokollja között.

Dizájnt tanulni:

1. Szűrés: 1) Kiértékelés: életjelek, fizikális vizsgálat, laboratóriumi vizsgálat (rutin tesztek+AMH+ kromoszóma) és ultrahang vizsgálat (a petefészek tartalék funkciójának értékelése); 2) Szűrés: annak eldöntése, hogy a nők bevonhatók-e a vizsgálatba vagy sem; 3) Alapvető információk gyűjtése (elektronikus egészségügyi dokumentáción és kérdőíveken keresztül): demográfiai jellemzők, meddőség, menstruáció, házasság és gyermekvállalás, múltbéli és műtéti előzmények, valamint a káros környezeti expozíció története;
2. Bevonás és randomizálás: Az értékelést követően a jogosult kritériumoknak megfelelő betegeket tájékoztatjuk, és a beleegyező nyilatkozatot aláírókat bevonjuk ebbe a vizsgálatba. A nőket véletlenszerűen (1:1) a korai follikuláris fázis alulszabályozási csoportjába (intervenciós csoport) vagy luteális fázisú leszabályozási csoportba (kontrollcsoport) soroljuk, központi randomizációs rendszer segítségével, 4-6 blokkmérettel (folyamatosan változó). és a kórházat rétegződési tényezőként beállítani.
3. Vakítás: A kutatók (orvosok, ápolók és embriológusok) és a betegek mindkét beavatkozás természetéből adódóan nem vakok, míg az adatelemzők vakok.
4. Beavatkozás és kontroll: A kezelés időtartama a leszabályozás napjától a petesejtek visszanyerésének napjáig tart, és a résztvevők az alábbi kezelések egyikében részesülnek:

1) Korai follikuláris fázis elhúzódó down-regulációs csoport (beavatkozási csoport): A betegek 3,75 mg hosszú hatású GnRHa injekciót kapnak (Dipherelin®, IPSEN, Franciaország) a menstruációs ciklus 1.-4. napján az agyalapi mirigy leszabályozásaként.

2) Luteális fázis hosszú leszabályozási csoportja (beavatkozási csoport): A betegek rövid hatású GnRHa-t (Decapeptyl®, Ferring, Németország) kapnak napi 0,1 mg injekcióban, 10-12 nappal a menstruáció előtt az agyalapi mirigy leszabályozásaként.

5. Embriótranszfer és luteális fázis támogatása: A betegek luteális fázis támogatást kapnak intramuszkuláris progeszteronnal (60 mg/nap) a petesejtek eltávolításának napjától kezdve. A petesejtek kinyerését követő 3. napon két kiváló minőségű hasítási stádiumú embriót viszünk át egy katéteren keresztül, transzabdominális ultrahangos irányítás mellett. A betegek az eljárás után 15 percig ágyban fekszenek. A luteális fázis támogatását 8% progeszteron nyújtott hatóanyag-leadású hüvelygélre (Crinone®, Merck, Svájc) 90 mg és didrogeszteronra (Duphaston®, AbbottBiologicals, Hollandia) 20 mg naponta átállítják, és legalább 2 hétig folytatják. Azok számára, akik teherbe esnek, a luteális fázis támogatása a terhesség 10 hetéig folytatódik. Az adagolás módosítását az egyes vizsgálati helyeken dolgozó orvosok határozzák meg személyes tapasztalataik alapján.

6. Terhesség értékelése és nyomon követése: Minden információt rögzítünk nyomon követési űrlapjainkon, amelyeket kifejezetten az egyes nyomon követési látogatásokhoz terveztek.

1. Biokémiai meghatározás: 14±4 nappal az embriótranszfer után a szérum β-hCG-t teszteljük a terhesség meghatározására.
2. Klinikai terhességmeghatározás: 28±4 nappal az embrióátültetés után transzvaginális ultrahangos vizsgálatot végeznek a magzatzsák, a sárgájazsák és a magzati szív jelenlétének megerősítésére.
3. Folyamatos terhesség meghatározása: A terhesség 10-12 hetében transzvaginális ultrahangos vizsgálatot végeznek a folyamatban lévő terhesség megerősítésére. Terhességi szövődmények jelenléte az első trimeszterben (pl. OHSS, méhen kívüli terhesség, vetélés stb.) a résztvevő kórlapja és telefonos utóellenőrzése alapján kerül nyilvántartásba.
4. 28. terhességi hét: Telefonos nyomon követés történik a terhesség második trimeszterének szövődményeivel kapcsolatos információk összegyűjtése érdekében.
5. 37. terhességi hét: Telefonos nyomon követés történik a terhesség harmadik trimeszterének szövődményeivel kapcsolatos információk összegyűjtése érdekében.
6. Szállítási információk: Telefonos nyomon követés történik a szüléssel kapcsolatos információk összegyűjtése érdekében, beleértve a terhességi kort, a szülési módot, a szülés komplikációit és a csecsemőre vonatkozó információkat, például a születési súlyt, bármilyen születési rendellenességet stb.
7. Szülés utáni információk: A szülés utáni információk az anya és a csecsemő szövődményeit egyaránt tartalmazzák, amelyeket a szülés után 6 héttel gyűjtenek.

Azok számára, akik nem kapnak friss embriótranszfert (pl. OHSS miatt), valamint az élveszületést nem hozók és a többlet mélyhűtött embrióval rendelkezők esetében a fagyasztott-olvasztott embriótranszfer ciklusok kimenetelét is nyomon követjük és rögzítjük.

7. Eredményintézkedések:

1) Fő eredmény: élveszületési arány (effektív mutató) stimulált ciklusonként. 2) A másodlagos eredmények közé tartoznak a hatékony és biztonsági mutatók. 8. Biostatisztikai elemzési módszer és mintaméret számítás:

1. A minta méretét a felsőbbrendűségi teszt alapján számítjuk ki: α=0,05, 1-β=0,80. A bejelentett élveszületési arány körülbelül 30%, míg a meghosszabbított protokoll élveszületési aránya a korábbi retrospektív tanulmányok alapján 40% körül várható. A delta értéket 6%-ban állítjuk be, és a csoportok közötti arány 1:1 lesz; ezért az egyes csoportok mintanagysága 851. Figyelembe véve a 10%-os visszaesési arányt, arra számítunk, hogy végül összesen 1892 jelentkező lesz, csoportonként 946 résztvevővel.

2. Statisztikai elemzési módszer:

   1. Statisztikai leírás Leíró statisztikai elemzést alkalmazunk a résztvevők demográfiai jellemzőinek, fizikális vizsgálatának, laboratóriumi vizsgálatainak, egyéb egészségügyi információinak és eredménymutatóinak összefoglalására. A folytonos változókat átlaggal és szórással (vagy medián és interkvartilis tartománnyal), míg a kategorikus változót gyakorisággal és százalékos értékkel írjuk le. Ki kell számítani és elemezni a kiesési esetek arányát.
   2. Összehasonlítható elemzés A demográfiai és egyéb alapjellemzők összehasonlítására fogjuk használni, hogy megbizonyosodjunk a két csoport összehasonlíthatóságáról. Ha a folytonos változók a normál eloszlást követik, t tesztet kell végrehajtani; ha nem, akkor a rangösszeg tesztet vagy normál transzformációt hajtanak végre. A kategorikus változókhoz khi-négyzet tesztet vagy Fisher-féle egzakt tesztet kell végrehajtani.
   3. Az eredménymutatók statisztikai elemzése A csoportok közötti különbségeket a kategorikus és a folytonos kimeneti változók esetében logisztikus regresszióval, illetve lineáris regresszióval értékeljük.
   4. Biztonsági elemzés A nemkívánatos események és reakciók listája és elemzése a khi-négyzet teszt segítségével történik.
   5. Az elsődleges eredmény és a fontos eredménymérések elemzése mind a kezelési szándék elemzésén, mind a protokollonkénti elemzésen alapul. E két elemzés eredményeit a végső elemzésben összehasonlítjuk.