Effektiviteten og sikkerheten til den forlengede nedreguleringsprotokollen for kontrollert ovariehyperstimulering

Bakgrunn:

Siden den første «rørbabyen», Louise Brown, ble født i Storbritannia i 1978, har mange infertile par hatt nytte av in vitro fertilisering og embryooverføring (IVF-ET) og intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI). Det er rapportert at det er over 5 millioner babyer født ved hjelp av assistert reproduksjonsteknologi (ART). I følge 2015 nasjonale data publisert av Human Fertility and Embryology Authority (HFEA, mottok 48 147 kvinner 61 726 IVF/ICSI-sykluser og fødte 17 041 nyfødte. I USA ble det utført 169 602 IVF/ICSI-sykluser i 2014 og 68 791 tubale babyer ble født. Kina har en enorm befolkningsbase, og har derfor et betydelig antall infertile par. Selv om Kina er en sen starter, utvikler Kina seg raskt innen ART og spiller en stadig viktigere rolle innen reproduksjonsmedisin.

Til tross for den kontinuerlige utviklingen innen ART, så langt, ligger den totale suksessraten for IVF/ICSI fortsatt rundt 25-40 %. Levende fødselsraten per stimulert syklus er 25,6 % i Storbritannia i 2015, og svinger fra 1,9 % hos kvinner i alderen 45 år og eldre til 32,2 % hos kvinner yngre enn 35 år. IVF/ICSI suksessraten i 2014 i USA er lik. I Kina, ifølge dataene som er sendt inn av 115 reproduktive medisinsentre på ART-datarapporteringssystemet utviklet av Chinese Society of Reproductive Medicine, er leveringsraten omtrent 40 %. Derfor er det mye rom for forbedring når det gjelder levende fødselsraten for IVF/ICSI, som er av stor betydning for infertile par.

Det er mange faktorer som påvirker suksessraten for IVF/ICSI, f.eks. de infertile parenes alder, protokollen for kontrollert ovariehyperstimulering (COH), kvaliteten og antall embryoer for overføring, støtteprotokollen for endometrium og lutealfase, etc.. Blant dem er en passende COH-protokoll direkte assosiert med antall oocytter som hentes, samt antall og kvalitet på embryoer, som har en viktig innflytelse på suksessraten for IVF/ICSI. Nedreguleringsprotokollen for lutealfase hypofysen er en av de mest brukte COH-protokollene i klinisk praksis, spesielt i Kina. I denne protokollen induserer gonadotropinfrigjørende hormonagonist (GnRHa) administrert i forrige lutealfase en tilstand av nedregulering av hypofysen via konkurrerende okkupasjon og ytterligere utmatting av GnRH-reseptorene i hypofysen, som hemmer det endogene luteiniserende hormon (LH)-toppen. og unngå spontan eggløsning, redusere sykluskanselleringshastigheten. Men den klassiske nedreguleringsprotokollen kan føre til økt forekomst av ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS), samt en negativ innvirkning på endometriemottakelighet på grunn av progesteronøkningen etter utvikling av flere oocytter. Mestringsstrategien er å fryse alle embryoene og overføre dem i neste syklus. Selv om man unngår de ovennevnte negative effektene, øker en slik strategi tiden til graviditet (TTP) og resulterer derfor i visse psykologiske og økonomiske byrder for infertile par.

I de siste årene har noen kinesiske undersøkelser brukt den tidlige follikulær nedreguleringsprotokollen som alltid utføres på kvinner med endometriose til en mer generell IVF/ICSI-populasjon og fant en klinisk graviditetsrate på 64 % i den ferske embryooverføringssyklusen, mye høyere enn den til lutealfase nedreguleringsprotokollen. Den mulige mekanismen er at det kan forbedre nedreguleringen av LH og endometriemottakeligheten, og derfor ha en bedre kontroll av LH under COH, øke endometrietykkelsen på hCG-dagen, samt embryoimplantasjonshastigheten og klinisk graviditetsrate. Videre, siden denne protokollen reduserer risikoen for progesteronøkning på hCG-dagen, øker den overføringshastigheten for ferske embryoer og forkorter TTP.

Objektiv:

Gitt at de fleste studier angående effektiviteten og sikkerheten til nedreguleringsprotokollen for tidlig follikkelfase er retrospektive studier, kan resultatene være partiske av flere forvirrende faktorer. Derfor ønsker vi å gjennomføre en multisenter, randomisert kontrollert studie for å sammenligne graviditetsutfallet og sikkerheten mellom den tidlige follikkelfasen og lutealfasens nedreguleringsprotokoller.

Studere design:

1. Screening: 1) Evaluering: vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorietest (rutinetester + AMH+ kromosom) og ultralydundersøkelse (evaluering av ovariereservefunksjonen); 2) Screening: for å avgjøre om kvinnene kan inkluderes i studien eller ikke; 3) Innsamling av grunnleggende informasjon (via elektroniske medisinske journaler og spørreskjemaer): demografiske karakteristika, historien om infertilitet, menstruasjon, ekteskap og fødsel, tidligere historie og operasjonshistorie, og historien om ugunstig miljøeksponering;
2. Inkludering og randomisering: Etter evalueringen vil pasienter som oppfylte de kvalifiserte kriteriene bli informert, og de som signerer samtykkeskjemaet vil bli inkludert i denne studien. Vi vil tilfeldig tildele kvinner (1:1) til tidlig follikulær fase nedreguleringsgruppe (intervensjonsgruppe) eller lutealfase nedreguleringsgruppe (kontrollgruppe), ved bruk av et sentralt randomiseringssystem med blokkstørrelser på 4 til 6 (endrer konstant) og sette sykehus som en stratifiseringsfaktor.
3. Blinding: Forskerne (leger, sykepleiere og embryologer) og pasienter er ikke blindet på grunn av arten av begge intervensjonene mens dataanalytikerne er blindet.
4. Intervensjon og kontroll: Behandlingsperioden er fra nedreguleringsdagen til dagen for oocyttuthenting, og deltakerne får en av følgende behandlinger:

1) Tidlig follikulær fase forlenget nedreguleringsgruppe (intervensjonsgruppe): Pasienter har en injeksjon av 3,75 mg langtidsvirkende GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Frankrike) på 1.-4. dag av menstruasjonssyklusen som hypofysenedregulering.

2) Lutealfase lang nedreguleringsgruppe (intervensjonsgruppe): Pasienter får en injeksjon med korttidsvirkende GnRHa (Decapeptyl®, Ferring, Tyskland) 0,1mg per dag, 10-12 dager før menstruasjonen som hypofysenedregulering.

5. Embryooverføring og lutealfasestøtte: Pasienter vil motta lutealfasestøtte med intramuskulært progesteron (60 mg/dag) siden dagen for oocyttuthenting. På dag 3 etter oocyttuthenting vil to embryoer i spaltningsstadiet av topp kvalitet overføres via et kateter under transabdominal ultralydveiledning. Pasientene vil ligge i sengen i 15 minutter etter inngrepet. Lutealfasestøtte vil bli byttet til 8 % progesteron vedvarende frigjørende vaginal gel (Crinone®, Merck, Sveits) 90 mg og dydrogesteron (Duphaston®, AbbottBiologicals, Nederland) 20 mg per dag og fortsettes i minst 2 uker. For de som blir gravide vil lutealfasestøtten fortsette til 10 ukers svangerskap. Dosejusteringen vil bli bestemt av leger på hvert studiested i henhold til deres personlige erfaring.

6. Graviditetsevaluering og oppfølging: All informasjon vil bli registrert i våre oppfølgingsskjemaer som er laget spesielt for hvert oppfølgingsbesøk.

1. Biokjemisk bestemmelse: 14±4 dager etter embryooverføring vil serum β-hCG bli testet for å bestemme graviditet.
2. Klinisk graviditetsbestemmelse: 28±4 dager etter embryooverføring vil en transvaginal ultralydsskanning bli utført for å bekrefte tilstedeværelsen av fostersekk, plommesekk og fosterhjerte.
3. Pågående graviditetsbestemmelse: En transvaginal ultralydsskanning vil bli utført ved 10-12 ukers svangerskap for å bekrefte pågående graviditet. Tilstedeværelsen av svangerskapskomplikasjoner i første trimester (f. OHSS, ektopisk graviditet, spontanabort etc.) vil bli registrert i henhold til deltakerens journal og telefonoppfølging.
4. 28 uker med svangerskap: En telefonoppfølging vil bli utført for å samle inn informasjon om svangerskapskomplikasjoner i andre trimester.
5. 37 uker med svangerskap: Det vil bli utført en telefonoppfølging for å samle inn informasjon om svangerskapskomplikasjoner i tredje trimester.
6. Leveringsinformasjon: Det vil bli gjort en telefonoppfølging for å samle inn leveringsinformasjon, inkludert svangerskapsalder, leveringsmåte, leveringskomplikasjoner og spedbarnsinformasjon som fødselsvekt, eventuell fødselsdefekt osv.
7. Informasjon etter fødsel: Informasjon etter fødsel inkluderer komplikasjoner av både mor og spedbarn, som vil bli samlet inn 6 uker etter fødsel.

For de som ikke mottar en fersk embryooverføring (f.eks. på grunn av OHSS), og de som ikke oppnår levende fødsel og med overskudd av kryokonserverte embryoer, vil resultatet av frosne-tint embryooverføringssykluser også bli fulgt opp og registrert.

7. Resultatmål:

1) Hovedutfall: levende fødselsrate (effektiv indikator) per stimulert syklus. 2) Sekundære utfall inkluderer effektive og sikkerhetsindikatorer. 8. Biostatistisk analysemetode og beregning av prøvestørrelse:

1. Prøvestørrelse vil bli beregnet basert på overlegenhetstest: α=0,05, 1-β=0,80. Den rapporterte levefødselsraten er omtrent 30 %, mens den forlengede protokollen er spådd å være rundt 40 % basert på tidligere retrospektive studier. Vi setter deltaverdien til 6 %, og forholdet mellom gruppene vil være 1:1; derfor er utvalgsstørrelsen for hver gruppe 851. Tatt i betraktning en nedgang på 10 %, forventer vi til slutt å ha totalt 1892 påmeldte, med 946 deltakere i hver gruppe.

2. Statistisk analysemetode:

   1. Statistisk beskrivelse Vi vil ta i bruk deskriptiv statistisk analyse for å oppsummere deltakernes demografiske egenskaper, fysiske undersøkelser, laboratorietester, annen helseinformasjon og utfallsindikatorene. De kontinuerlige variablene vil bli beskrevet med middel og standardavvik (eller median og interkvartilt område), mens den kategoriske variabelen vil beskrives med frekvens og prosent. Andelen avfallssaker vil bli beregnet og analysert.
   2. Sammenlignbar analyse Den vil bli brukt til å sammenligne demografiske og andre grunnlinjeegenskaper for å sikre sammenlignbarheten til de to gruppene. Hvis de kontinuerlige variablene følger normalfordelingen, vil t test bli utført; hvis ikke, vil rangsumtesten eller en normal transformasjon bli utført. For de kategoriske variablene vil kjikvadrattest eller Fishers eksakte test bli utført.
   3. Statistisk analyse for utfallsmålene Mellom-gruppeforskjeller for kategoriske og kontinuerlige utfallsvariabler vil bli vurdert ved henholdsvis logistisk regresjon og lineær regresjon.
   4. Sikkerhetsanalyse Bivirkninger og reaksjoner vil bli listet opp og analysert ved hjelp av kjikvadrattesten.
   5. Analysen for primærresultatet og viktige utfallsmålinger vil være basert på både intensjon-å-behandle-analysen og per-protokoll-analysen. Resultatene av disse to analysene vil bli sammenlignet i den endelige analysen.