L'efficacité et la sécurité du protocole de régulation négative prolongée pour l'hyperstimulation ovarienne contrôlée

Arrière plan:

Depuis la naissance du premier "bébé tube", Louise Brown, au Royaume-Uni en 1978, de nombreux couples infertiles ont bénéficié de la fécondation in vitro et du transfert d'embryons (FIV-ET) et de l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Il est rapporté qu'il y a plus de 5 millions de bébés nés avec l'aide de la technologie de procréation assistée (ART). Selon les données nationales de 2015 publiées par la Human Fertility and Embryology Authority (HFEA), 48 147 femmes ont reçu 61 726 cycles de FIV/ICSI et ont donné naissance à 17 041 nouveau-nés. Aux États-Unis, 169 602 cycles de FIV/ICSI ont été réalisés en 2014 et 68 791 bébés tubaires sont nés. La Chine a une base de population énorme et compte donc un nombre important de couples infertiles. Bien qu'ayant démarré tardivement, la Chine se développe rapidement dans le domaine de l'ART et joue un rôle de plus en plus important dans le domaine de la médecine de la reproduction.

Malgré le développement continu de l'ART, jusqu'à présent, le taux de réussite global de la FIV/ICSI oscille toujours autour de 25 à 40 %. Le taux de naissances vivantes par cycle stimulé est de 25,6 % au Royaume-Uni en 2015, fluctuant de 1,9 % chez les femmes de 45 ans et plus à 32,2 % chez les femmes de moins de 35 ans. Le taux de réussite de la FIV/ICSI en 2014 aux États-Unis est similaire. En Chine, selon les données soumises par 115 centres de médecine de la reproduction sur le système de rapport de données sur les ART développé par la Société chinoise de médecine de la reproduction, le taux de livraison est d'environ 40 %. Par conséquent, il y a beaucoup de place à l'amélioration en ce qui concerne le taux de naissances vivantes de la FIV/ICSI, qui est d'une grande importance pour les couples infertiles.

De nombreux facteurs influencent le taux de réussite de la FIV/ICSI, par ex. l'âge des couples infertiles, le protocole d'hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC), la qualité et le nombre d'embryons à transférer, le protocole d'accompagnement de l'endomètre et de la phase lutéale, etc. Parmi eux, un protocole COH approprié est directement associé au nombre d'ovocytes récupérés, ainsi qu'au nombre et à la qualité des embryons, qui exercent une influence importante sur le taux de réussite de la FIV/ICSI. Le protocole de régulation négative hypophysaire de la phase lutéale est l'un des protocoles COH les plus largement utilisés dans la pratique clinique, en particulier en Chine. Dans ce protocole, l'agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) administré dans la phase lutéale précédente induit un état de régulation à la baisse de l'hypophyse via une occupation compétitive et une épuisement supplémentaire des récepteurs de la GnRH dans l'hypophyse, ce qui inhibe le pic endogène de l'hormone lutéinisante (LH) et éviter l'ovulation spontanée, ce qui diminue le taux d'annulation du cycle. Mais le protocole classique de régulation à la baisse peut entraîner une incidence accrue du syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO), ainsi qu'un impact négatif sur la réceptivité de l'endomètre en raison de l'élévation de la progestérone après le développement de plusieurs ovocytes. La stratégie d'adaptation consiste à congeler tous les embryons et à les transférer au cycle suivant. Bien qu'évitant les effets indésirables mentionnés ci-dessus, une telle stratégie augmente le délai de grossesse (TTP) et entraîne donc certains fardeaux psychologiques et économiques pour les couples infertiles.

Ces dernières années, certaines recherches chinoises ont appliqué le protocole de régulation folliculaire précoce qui est toujours appliqué aux femmes atteintes d'endométriose à une population plus générale de FIV/ICSI et ont trouvé un taux de grossesse clinique de 64 % dans le cycle de transfert d'embryons frais, bien supérieur à celle du protocole de dérégulation de la phase lutéale. Le mécanisme possible est qu'il peut améliorer la régulation à la baisse de la LH et la réceptivité de l'endomètre, ayant ainsi un meilleur contrôle de la LH pendant la COH, augmentant l'épaisseur de l'endomètre le jour de l'hCG, ainsi que le taux d'implantation d'embryons et le taux de grossesse clinique. De plus, puisque ce protocole diminue le risque d'élévation de la progestérone le jour de l'hCG, il augmente le taux de transfert d'embryons frais et raccourcit le TTP.

Objectif:

Étant donné que la plupart des études concernant l'efficacité et l'innocuité du protocole de régulation négative de la phase folliculaire précoce sont des études rétrospectives, les résultats peuvent être biaisés par plusieurs facteurs de confusion. Par conséquent, nous aimerions mener un essai contrôlé randomisé multicentrique pour comparer l'issue et la sécurité de la grossesse entre les protocoles de régulation négative de la phase folliculaire précoce et de la phase lutéale.

Étudier le design:

1. Dépistage： 1) Évaluation : signes vitaux, examen physique, test de laboratoire (tests de routine + chromosome AMH+) et examen échographique (évaluant la fonction de réserve ovarienne) ; 2) Dépistage : pour décider si les femmes peuvent être incluses dans l'étude ou non ; 3) Collecte d'informations de base (via des dossiers médicaux électroniques et des questionnaires) : caractéristiques démographiques, antécédents d'infertilité, menstruations, mariage et procréation, antécédents et antécédents chirurgicaux, et antécédents d'exposition environnementale défavorable ;
2. Inclusion et randomisation : Après l'évaluation, les patients remplissant les critères d'éligibilité seront informés, et ceux qui signent le formulaire de consentement seront inclus dans cette étude. Nous assignerons au hasard les femmes (1: 1) au groupe de régulation négative de la phase folliculaire précoce (groupe d'intervention) ou au groupe de régulation négative de la phase lutéale (groupe témoin), en utilisant un système de randomisation central avec des tailles de bloc de 4 à 6 (changeant constamment) et la définition de l'hôpital comme facteur de stratification.
3. Mise en aveugle : les chercheurs (médecins, infirmières et embryologistes) et les patients ne sont pas mis en aveugle en raison de la nature des deux interventions, tandis que les analystes de données le sont.
4. Intervention et contrôle : la période de traitement s'étend du jour de la régulation négative au jour de la récupération des ovocytes, et les participantes reçoivent l'un des traitements suivants :

1) Groupe de régulation à la baisse prolongée de la phase folliculaire précoce (groupe d'intervention) : les patientes reçoivent une injection de 3,75 mg de GnRHa à action prolongée (Dipherelin®, IPSEN, France) du 1er au 4e jour du cycle menstruel en tant que régulation à la baisse de l'hypophyse.

2) Groupe de régulation à la baisse longue de la phase lutéale (groupe d'intervention) : les patientes reçoivent une injection de GnRHa à courte durée d'action (Decapeptyl®, Ferring, Allemagne) 0,1 mg par jour, 10 à 12 jours avant la menstruation en tant que régulation à la baisse de l'hypophyse.

5. Transfert d'embryons et soutien de la phase lutéale : les patientes recevront un soutien de la phase lutéale avec de la progestérone intramusculaire (60 mg/jour) depuis le jour du prélèvement des ovocytes. Au jour 3 après le prélèvement des ovocytes, deux embryons de qualité supérieure au stade de clivage seront transférés via un cathéter sous guidage échographique transabdominal. Les patients resteront au lit pendant 15 minutes après la procédure. Le soutien de la phase lutéale sera remplacé par un gel vaginal à libération prolongée de progestérone à 8 % (Crinone®, Merck, Suisse) 90 mg et de la dydrogestérone (Duphaston®, AbbottBiologicals, Pays-Bas) 20 mg par jour et poursuivi pendant au moins 2 semaines. Pour celles qui tombent enceintes, le soutien de la phase lutéale se poursuivra jusqu'à 10 semaines de gestation. L'ajustement posologique sera déterminé par les médecins de chaque site d'étude en fonction de leur expérience personnelle.

6. Évaluation et suivi de la grossesse : Toutes les informations seront enregistrées dans nos formulaires de suivi conçus spécifiquement pour chaque visite de suivi.

1. Détermination biochimique : 14 ± 4 jours après le transfert d'embryons, la β-hCG sérique sera testée pour déterminer la grossesse.
2. Détermination clinique de la grossesse : 28 ± 4 jours après le transfert d'embryon, une échographie transvaginale sera effectuée pour confirmer la présence du sac fœtal, du sac vitellin et du cœur fœtal.
3. Détermination de la grossesse en cours : Une échographie transvaginale sera effectuée à 10-12 semaines de gestation pour confirmer la grossesse en cours. La présence de complications de grossesse au premier trimestre (par ex. SHO, grossesse extra-utérine, fausse couche etc.) seront enregistrés selon le dossier médical du participant et un suivi téléphonique.
4. 28 semaines de gestation : Un suivi téléphonique sera effectué pour recueillir les informations concernant les complications de la grossesse au deuxième trimestre.
5. 37 semaines de gestation : Un suivi téléphonique sera effectué pour recueillir les informations concernant les complications de la grossesse au troisième trimestre.
6. Informations sur l'accouchement : un suivi téléphonique sera effectué pour recueillir des informations sur l'accouchement, notamment l'âge gestationnel, le mode d'accouchement, les complications de l'accouchement et des informations sur le nourrisson telles que le poids à la naissance, toute anomalie congénitale, etc.
7. Informations post-partum : les informations post-partum incluent les complications de la mère et du nourrisson, qui seront recueillies 6 semaines après l'accouchement.

Pour ceux qui ne reçoivent pas de transfert d'embryon frais (par ex. en raison du SHO), et ceux qui n'ont pas accouché et qui ont des embryons cryoconservés en surplus, le résultat des cycles de transfert d'embryons congelés-décongelés sera également suivi et enregistré.

7. Mesures des résultats :

1) Résultat principal : taux de naissances vivantes (indicateur effectif) par cycle stimulé. 2) Les résultats secondaires comprennent des indicateurs d'efficacité et de sécurité. 8. Méthode d'analyse biostatistique et calcul de la taille de l'échantillon :

1. La taille de l'échantillon sera calculée sur la base du test de supériorité : α=0,05, 1-β=0,80. Le taux de naissances vivantes signalé est d'environ 30 %, tandis que le taux de naissances vivantes du protocole prolongé devrait être d'environ 40 % sur la base d'études rétrospectives précédentes. Nous fixons la valeur delta à 6 % et le rapport entre les groupes sera de 1:1 ; par conséquent, la taille de l'échantillon de chaque groupe est de 851. En tenant compte d'un taux d'abandon de 10 %, nous prévoyons d'avoir finalement un total de 1892 inscrits, avec 946 participants dans chaque groupe.

2. Méthode d'analyse statistique :

   1. Description statistique Nous adopterons une analyse statistique descriptive pour résumer les caractéristiques démographiques des participants, l'examen physique, les tests de laboratoire, d'autres informations sur la santé et les indicateurs de résultats. Les variables continues seront décrites avec des moyennes et un écart-type (ou médiane et intervalle interquartile), tandis que la variable catégorielle sera décrite avec une fréquence et un pourcentage. La proportion de cas d'abandon sera calculée et analysée.
   2. Analyse comparable Elle sera utilisée pour comparer les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques de base afin de s'assurer de la comparabilité des deux groupes. Si les variables continues suivent la distribution normale, le test t sera effectué ; sinon, le test de la somme des rangs ou une transformation normale sera effectué. Pour les variables catégorielles, le test du chi carré ou le test exact de Fisher sera effectué.
   3. L'analyse statistique des mesures de résultats Les différences entre les groupes pour les variables de résultats catégorielles et continues seront évaluées respectivement par régression logistique et régression linéaire.
   4. Analyse de la sécurité Les événements indésirables et les réactions seront répertoriés et analysés à l'aide du test du chi carré.
   5. L'analyse du résultat principal et des mesures des résultats importants sera basée à la fois sur l'analyse en intention de traiter et sur l'analyse par protocole. Les résultats de ces deux analyses seront comparés dans l'analyse finale.