控制性卵巢过度刺激延长下调方案的有效性和安全性

背景：

自1978年第一个“试管婴儿”路易丝·布朗在英国诞生以来，许多不孕夫妇都从体外受精胚胎移植（IVF-ET）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）中获益。 据报道，有超过500万婴儿借助辅助生殖技术（ART）出生。 根据人类生育与胚胎管理局（HFEA）公布的 2015 年全国数据，48147 名妇女接受了 61726 个 IVF/ICSI 周期，生下了 17041 名新生儿。 在美国，2014 年进行了 169,602 次 IVF/ICSI 周期，并出生了 68,791 名输卵管婴儿。 中国人口基数大，不孕不育夫妇数量庞大。 中国虽然起步较晚，但在ART领域发展迅速，在生殖医学领域发挥着越来越重要的作用。

尽管ART不断发展，但迄今为止，IVF/ICSI的总体成功率仍徘徊在25-40%左右。 2015 年英国每个刺激周期的活产率为 25.6%，从 45 岁及以上女性的 1.9% 到 35 岁以下女性的 32.2% 波动。 2014年美国IVF/ICSI成功率相似。 在中国，根据中国生殖医学会开发的ART数据报告系统，115家生殖医学中心提交的数据显示，分娩率约为40%。 因此，IVF/ICSI的活产率还有很大的提升空间，对不孕夫妇具有重要意义。

影响 IVF/ICSI 成功率的因素很多，例如：不孕夫妇的年龄、控制性超排卵 (COH) 方案、移植胚胎的质量和数量、子宫内膜和黄体期支持方案等。 其中，合适的COH方案直接关系到获卵的数量，以及胚胎的数量和质量，对IVF/ICSI的成功率有重要影响。 黄体期垂体下调方案是临床实践中使用最广泛的 COH 方案之一，尤其是在中国。 在该方案中，在前一个黄体期施用的促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 通过竞争性占据和进一步耗尽垂体中的 GnRH 受体，从而抑制内源性黄体生成素 (LH) 峰值，从而诱导垂体下调状态避免自发排卵，降低周期取消率。 但经典的下调方案可能会导致卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的发生率增加，以及由于多个卵母细胞发育后孕激素升高而对子宫内膜容受性产生负面影响。 应对策略是冷冻所有的胚胎，在下一个周期移植。 虽然避免了上述不利影响，但这种策略增加了怀孕时间（TTP），因此对不孕夫妇造成了一定的心理和经济负担。

近年来，一些中国研究将一直对子宫内膜异位症女性进行的早期卵泡下调方案应用于更普遍的 IVF/ICSI 人群，发现新鲜胚胎移植周期的临床妊娠率为 64%，远高于黄体期下调协议。 可能的机制是通过下调LH和子宫内膜容受性，从而更好地控制COH期间的LH，增加hCG日子宫内膜厚度，以及胚胎着床率和临床妊娠率。 此外，由于该协议降低了 hCG 日黄体酮升高的风险，因此它增加了新鲜胚胎移植率并缩短了 TTP。

客观的：

鉴于大多数关于早期卵泡期下调方案的有效性和安全性的研究都是回顾性研究，结果可能会因几个混杂因素而产生偏差。 因此，我们想进行一项多中心、随机对照试验，以比较早期卵泡期和黄体期下调方案的妊娠结局和安全性。

学习规划：

1. 筛查： 1) 评估：生命体征、体格检查、实验室检查（常规检查+AMH+染色体）和超声检查（评估卵巢储备功能）； 2）筛选：决定女性是否可以纳入研究； 3）基本信息采集（通过电子病历和问卷调查）：人口学特征、不孕史、月经史、婚育史、既往史和手术史、不良环境暴露史；
2. 纳入与随机化：经评价后，告知符合纳入标准的患者，签署知情同意书者纳入本研究。 我们将随机分配女性（1:1）到早期卵泡期下调组（干预组）或黄体期下调组（对照组），使用块大小为 4 到 6（不断变化）的中央随机化系统并将医院设置为分层因素。
3. 盲法：由于两种干预措施的性质，研究人员（医生、护士和胚胎学家）和患者不会被盲，而数据分析师是盲的。
4. 干预与控制：治疗期为下调日至取卵日，参与者接受以下治疗之一：

1）早期卵泡期延长下调组（干预组）：患者在月经周期第1-4天注射3.75mg长效GnRHa（Dipherelin®，IPSEN，法国）作为垂体下调。

2）黄体期长下调组（干预组）：患者在月经前10-12天注射短效GnRHa（Decapeptyl®，Ferring，德国）0.1mg/d，作为垂体下调。

5. 胚胎移植和黄体期支持：自取卵日起，患者将接受肌肉注射黄体酮（60mg/天）的黄体期支持。 在取卵后第 3 天，两个优质卵裂期胚胎将在经腹超声引导下通过导管移植。 手术后患者将躺在床上 15 分钟。 黄体期支持将改为每天 8% 黄体酮缓释阴道凝胶（Crinone®，默克公司，瑞士）90 毫克和地屈孕酮（Duphaston®，AbbottBiologicals，荷兰）20 毫克，并持续至少 2 周。 对于怀孕的人，黄体期支持将持续到妊娠 10 周。 剂量调整将由每个研究中心的医生根据他们的个人经验来确定。

6. 妊娠评估和随访：所有信息都将记录在我们为每次随访专门设计的随访表中。

1. 生化测定：胚胎移植后14±4天，检测血清β-hCG确定是否妊娠。
2. 临床妊娠判断：胚胎移植后28±4天，进行经阴道超声检查，确认是否有胎囊、卵黄囊和胎心。
3. 持续妊娠确定：将在妊娠 10-12 周时进行经阴道超声扫描，以确认持续妊娠。 存在妊娠早期并发症（例如 OHSS、异位妊娠、流产等）将根据参与者的医疗记录和电话随访进行登记。
4. 妊娠 28 周：将进行电话随访以收集有关妊娠中期并发症的信息。
5. 妊娠 37 周：将进行电话随访以收集有关妊娠晚期并发症的信息。
6. 分娩信息：电话回访收集分娩信息，包括胎龄、分娩方式、分娩并发症和婴儿信息，如出生体重、出生缺陷等。
7. 产后信息：产后信息包括母亲和婴儿的并发症，将在分娩后 6 周收集。

对于那些没有接受新鲜胚胎移植的人（例如 由于 OHSS），以及那些没有实现活产和冷冻胚胎剩余的人，冷冻解冻胚胎移植周期的结果也将被跟进和记录。

7. 结果测量：

1) 主要结果：每个刺激周期的活产率（有效指标）。 2) 次要结果包括有效和安全指标。 八、生物统计学分析方法及样本量计算：

1. 样本量将根据优势检验计算：α=0.05，1-β=0.80。 报告的活产率约为 30%，而根据之前的回顾性研究，延长方案的活产率预计约为 40%。 我们将delta值设为6%，组间比例为1:1；因此，每组的样本量为 851。 考虑到 10% 的掉线率，我们预计最终共有 1892 名参赛者，每组 946 名参赛者。

2. 统计分析方法：

   1. 统计描述 我们将采用描述性统计分析来总结参与者的人口学特征、体格检查、实验室检查、其他健康信息和结果指标。 连续变量将用均值和标准差（或中位数和四分位数范围）来描述，而分类变量将用频率和百分比来描述。 将计算和分析下车案例的比例。
   2. 可比分析将用于比较人口统计和其他基线特征，以确保两组的可比性。 如果连续变量服从正态分布，则进行t检验；如果不是，则进行秩和检验或正常变换。 对于分类变量，将执行卡方检验或 Fisher 精确检验。
   3. 结果测量的统计分析分类和连续结果变量的组间差异将分别通过逻辑回归和线性回归进行评估。
   4. 安全性分析不良事件和反应将被列出并使用卡方检验进行分析。
   5. 主要结果和重要结果测量的分析将基于意向治疗分析和符合方案分析。 这两个分析的结果将在最后的分析中进行比较。