Die Wirksamkeit und Sicherheit des verlängerten Herunterregulierungsprotokolls für kontrollierte ovarielle Hyperstimulation

Hintergrund:

Seit das erste „Sondenbaby“, Louise Brown, 1978 im Vereinigten Königreich geboren wurde, haben viele unfruchtbare Paare von der In-vitro-Fertilisation und dem Embryotransfer (IVF-ET) und der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) profitiert. Es wird berichtet, dass über 5 Millionen Babys mit Hilfe der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) geboren werden. Laut den von der Human Fertility and Embryology Authority (HFEA) veröffentlichten nationalen Daten aus dem Jahr 2015 erhielten 48.147 Frauen 61.726 IVF/ICSI-Zyklen und brachten 17.041 Neugeborene zur Welt. In den Vereinigten Staaten wurden 2014 169.602 IVF/ICSI-Zyklen durchgeführt und 68.791 Eileiterbabys geboren. China hat eine riesige Bevölkerungsbasis und daher eine beträchtliche Anzahl unfruchtbarer Paare. Obwohl ein Spätstarter, entwickelt sich China in der ART rasant und spielt eine immer wichtigere Rolle im Bereich der Reproduktionsmedizin.

Trotz der kontinuierlichen Entwicklung in der ART liegt die Gesamterfolgsrate von IVF/ICSI bisher immer noch bei etwa 25-40%. Die Lebendgeburtenrate pro stimuliertem Zyklus beträgt 2015 im Vereinigten Königreich 25,6 % und schwankt zwischen 1,9 % bei Frauen ab 45 und 32,2 % bei Frauen unter 35 Jahren. Die IVF/ICSI-Erfolgsrate im Jahr 2014 in den USA ist ähnlich. In China liegt die Entbindungsrate laut den Daten, die von 115 reproduktionsmedizinischen Zentren über das von der Chinese Society of Reproductive Medicine entwickelte ART-Datenmeldesystem übermittelt wurden, bei etwa 40 %. Daher gibt es viel Raum für Verbesserungen in Bezug auf die Lebendgeburtenrate von IVF/ICSI, die für unfruchtbare Paare von großer Bedeutung ist.

Es gibt viele Faktoren, die die Erfolgsrate von IVF/ICSI beeinflussen, z. das Alter des unfruchtbaren Paares, das Protokoll der kontrollierten ovariellen Hyperstimulation (COH), die Qualität und Anzahl der Embryonen für den Transfer, das Protokoll zur Unterstützung des Endometriums und der Lutealphase usw. Unter ihnen ist ein geeignetes COH-Protokoll direkt mit der Anzahl der entnommenen Eizellen sowie der Anzahl und Qualität der Embryonen verbunden, die einen wichtigen Einfluss auf die Erfolgsrate von IVF/ICSI haben. Das Lutealphasen-Hypophysen-Herunterregulierungsprotokoll ist eines der am häufigsten verwendeten COH-Protokolle in der klinischen Praxis, insbesondere in China. In diesem Protokoll induziert der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonist (GnRHa), der in der vorherigen Lutealphase verabreicht wurde, einen Zustand der Herunterregulierung der Hypophyse durch konkurrierende Besetzung und weitere Erschöpfung der GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse, was den endogenen luteinisierenden Hormon (LH)-Peak hemmt und spontane Ovulation vermeiden, wodurch die Zyklusabbruchrate verringert wird. Das klassische Herunterregulierungsprotokoll kann jedoch zu einer erhöhten Inzidenz des ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) sowie zu einer negativen Auswirkung auf die Empfänglichkeit des Endometriums aufgrund der Progesteronerhöhung nach der Entwicklung mehrerer Eizellen führen. Die Bewältigungsstrategie besteht darin, alle Embryonen einzufrieren und im nächsten Zyklus zu übertragen. Obwohl die oben genannten Nebenwirkungen vermieden werden, verlängert eine solche Strategie die Zeit bis zur Schwangerschaft (TTP) und führt daher zu bestimmten psychologischen und wirtschaftlichen Belastungen für unfruchtbare Paare.

In den letzten Jahren wendeten einige chinesische Forscher das frühe follikuläre Herunterregulierungsprotokoll, das immer bei Frauen mit Endometriose durchgeführt wird, auf eine allgemeinere IVF/ICSI-Population an und fanden eine klinische Schwangerschaftsrate von 64 % im Transferzyklus frischer Embryonen, viel höher als die des Herunterregulierungsprotokolls der Lutealphase. Der mögliche Mechanismus besteht darin, dass es die Herunterregulierung von LH und die Empfänglichkeit des Endometriums verbessern kann, wodurch eine bessere Kontrolle von LH während der COH erreicht wird, die Dicke des Endometriums am hCG-Tag sowie die Embryonenimplantationsrate und die klinische Schwangerschaftsrate erhöht werden. Da dieses Protokoll außerdem das Risiko einer Progesteronerhöhung am hCG-Tag verringert, erhöht es die Transferrate frischer Embryonen und verkürzt die TTP.

Zielsetzung:

Da es sich bei den meisten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit des Protokolls zur Herunterregulierung in der frühen Follikelphase um retrospektive Studien handelt, können die Ergebnisse durch mehrere Störfaktoren verzerrt sein. Daher möchten wir eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie durchführen, um den Schwangerschaftsausgang und die Sicherheit zwischen den Herunterregulierungsprotokollen der frühen Follikelphase und der Lutealphase zu vergleichen.

Studiendesign:

1. Screening: 1) Bewertung: Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Labortest (Routinetests + AMH + Chromosom) und Ultraschalluntersuchung (Bewertung der ovariellen Reservefunktion); 2) Screening: um zu entscheiden, ob die Frauen in die Studie aufgenommen werden können oder nicht; 3) Sammlung grundlegender Informationen (über elektronische Patientenakten und Fragebögen): demografische Merkmale, Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit, Menstruation, Heirat und Geburt, Vorgeschichte und Vorgeschichte von Operationen und Vorgeschichte von schädlichen Umwelteinflüssen;
2. Einschluss und Randomisierung: Nach der Bewertung werden Patienten, die die Auswahlkriterien erfüllen, informiert, und diejenigen, die die Einwilligungserklärung unterschreiben, werden in diese Studie aufgenommen. Wir werden Frauen nach dem Zufallsprinzip (1:1) der Herabregulationsgruppe der frühen Follikelphase (Interventionsgruppe) oder der Herabregulationsgruppe der Lutealphase (Kontrollgruppe) zuordnen, wobei ein zentrales Randomisierungssystem mit Blockgrößen von 4 bis 6 (ständig wechselnd) verwendet wird. und Krankenhaus als Schichtungsfaktor.
3. Verblindung: Die Forscher (Ärzte, Krankenschwestern und Embryologen) und Patienten sind aufgrund der Art beider Interventionen nicht verblindet, während die Datenanalysten verblindet sind.
4. Intervention und Kontrolle: Der Behandlungszeitraum erstreckt sich vom Tag der Herunterregulierung bis zum Tag der Eizellentnahme, und die Teilnehmerinnen erhalten eine der folgenden Behandlungen:

1) Gruppe mit verlängerter Herunterregulierung in der frühen Follikelphase (Interventionsgruppe): Die Patientinnen erhalten eine Injektion von 3,75 mg langwirksamem GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Frankreich) am 1.–4.

2) Gruppe mit langer Herunterregulierung der Lutealphase (Interventionsgruppe): Die Patientinnen erhalten eine Injektion von kurzwirksamem GnRHa (Decapeptyl®, Ferring, Deutschland) 0,1 mg pro Tag, 10-12 Tage vor der Menstruation als hypophysäre Herunterregulierung.

5. Embryotransfer und Unterstützung der Lutealphase: Die Patientinnen erhalten ab dem Tag der Oozytenentnahme eine Unterstützung der Lutealphase mit intramuskulärem Progesteron (60 mg/Tag). Am Tag 3 nach der Oozytenentnahme werden zwei qualitativ hochwertige Embryonen im Teilungsstadium unter transabdomineller Ultraschallführung über einen Katheter übertragen. Nach dem Eingriff liegen die Patienten 15 Minuten im Bett. Die Unterstützung der Lutealphase wird auf 8 % Progesteron Depot-Vaginalgel (Crinone®, Merck, Schweiz) 90 mg und Dydrogesteron (Duphaston®, Abbott Biologicals, Niederlande) 20 mg pro Tag umgestellt und für mindestens 2 Wochen fortgesetzt. Für diejenigen, die schwanger werden, wird die Unterstützung der Lutealphase bis zur 10. Schwangerschaftswoche fortgesetzt. Die Dosisanpassung wird von den Ärzten der einzelnen Studienzentren gemäß ihrer persönlichen Erfahrung festgelegt.

6. Schwangerschaftsbewertung und Nachsorge: Alle Informationen werden in unseren Nachsorgeformularen aufgezeichnet, die speziell für jeden Nachsorgebesuch entwickelt wurden.

1. Biochemische Bestimmung: 14 ± 4 Tage nach dem Embryotransfer wird Serum-β-hCG getestet, um eine Schwangerschaft festzustellen.
2. Klinische Schwangerschaftsbestimmung: 28 ± 4 Tage nach dem Embryotransfer wird eine transvaginale Ultraschalluntersuchung durchgeführt, um das Vorhandensein von Fruchtblase, Dottersack und Herz des Fötus zu bestätigen.
3. Bestimmung der laufenden Schwangerschaft: In der 10. bis 12. Schwangerschaftswoche wird eine transvaginale Ultraschalluntersuchung durchgeführt, um die bestehende Schwangerschaft zu bestätigen. Das Vorhandensein von Schwangerschaftskomplikationen im ersten Trimester (z. OHSS, Eileiterschwangerschaft, Fehlgeburt usw.) werden gemäß der Krankenakte der Teilnehmerin und einer telefonischen Nachsorge registriert.
4. 28. Schwangerschaftswoche: Es wird eine telefonische Nachuntersuchung durchgeführt, um die Informationen zu den Schwangerschaftskomplikationen im zweiten Trimester zu sammeln.
5. 37. Schwangerschaftswoche: Es wird eine telefonische Nachuntersuchung durchgeführt, um Informationen zu Schwangerschaftskomplikationen im dritten Trimester zu sammeln.
6. Entbindungsinformationen: Eine telefonische Nachverfolgung wird durchgeführt, um Entbindungsinformationen zu sammeln, einschließlich Gestationsalter, Entbindungsmodus, Entbindungskomplikationen und Säuglingsinformationen wie Geburtsgewicht, Geburtsfehler usw.
7. Postpartale Informationen: Postpartale Informationen umfassen Komplikationen sowohl der Mutter als auch des Säuglings, die 6 Wochen nach der Entbindung erfasst werden.

Für diejenigen, die keinen frischen Embryotransfer erhalten (z. aufgrund von OHSS) und diejenigen, die keine Lebendgeburt erreichen und mit überschüssigen kryokonservierten Embryonen, wird das Ergebnis der Transferzyklen von gefrorenen und aufgetauten Embryonen ebenfalls nachverfolgt und aufgezeichnet.

7. Ergebnismessungen:

1) Hauptergebnis: Lebendgeburtenrate (wirksamer Indikator) pro stimuliertem Zyklus. 2) Sekundäre Ergebnisse umfassen Wirksamkeits- und Sicherheitsindikatoren. 8. Biostatistisches Analyseverfahren und Berechnung des Stichprobenumfangs:

1. Die Stichprobengröße wird basierend auf dem Überlegenheitstest berechnet: α = 0,05, 1-β = 0,80. Die gemeldete Lebendgeburtenrate beträgt etwa 30 %, während die Lebendgeburtenrate des verlängerten Protokolls auf der Grundlage früherer retrospektiver Studien auf etwa 40 % geschätzt wird. Wir setzen den Delta-Wert auf 6 %, und das Verhältnis zwischen den Gruppen beträgt 1:1; Daher beträgt die Stichprobengröße jeder Gruppe 851. Unter Berücksichtigung einer Drop-Rate von 10 % erwarten wir insgesamt 1892 Einschreibungen mit 946 Teilnehmern in jeder Gruppe.

2. Statistische Analysemethode:

   1. Statistische Beschreibung Wir werden eine deskriptive statistische Analyse anwenden, um die demografischen Merkmale, die körperliche Untersuchung, die Labortests, andere Gesundheitsinformationen und die Ergebnisindikatoren der Teilnehmer zusammenzufassen. Die kontinuierlichen Variablen werden mit Mittelwert und Standardabweichung (oder Median und Interquartilbereich) beschrieben, während die kategoriale Variable mit Häufigkeit und Prozentsatz beschrieben wird. Der Anteil der Drop-off-Fälle wird berechnet und analysiert.
   2. Vergleichsanalyse Es wird verwendet, um die demografischen und anderen Ausgangsmerkmale zu vergleichen, um die Vergleichbarkeit der beiden Gruppen sicherzustellen. Wenn die kontinuierlichen Variablen der Normalverteilung folgen, wird der t-Test durchgeführt; wenn nicht, wird der Rangsummentest oder eine normale Transformation durchgeführt. Für die kategorialen Variablen wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher durchgeführt.
   3. Statistische Analyse für die Ergebnismaße Unterschiede zwischen den Gruppen für kategoriale und kontinuierliche Ergebnisvariablen werden durch logistische Regression bzw. lineare Regression bewertet.
   4. Sicherheitsanalyse Unerwünschte Ereignisse und Reaktionen werden aufgelistet und mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert.
   5. Die Analyse für das primäre Ergebnis und wichtige Ergebnismessungen basiert sowohl auf der Intention-to-treat-Analyse als auch auf der Per-Protocol-Analyse. Die Ergebnisse dieser beiden Analysen werden in der abschließenden Analyse verglichen.