Účinnost a bezpečnost protokolu prodloužené down-regulace pro kontrolovanou ovariální hyperstimulaci

Pozadí:

Od doby, kdy se ve Spojeném království v roce 1978 narodilo první „dítě z trubice“, Louise Brownová, mnoho neplodných párů využilo oplodnění in vitro a přenos embryí (IVF-ET) a intracytoplazmatickou injekci spermie (ICSI). Uvádí se, že existuje více než 5 milionů dětí narozených pomocí technologie asistované reprodukce (ART). Podle národních údajů z roku 2015 zveřejněných Human Fertility and Embryology Authority (HFEA, 48 147 žen podstoupilo 61 726 cyklů IVF/ICSI a porodilo 17 041 novorozenců. Ve Spojených státech bylo v roce 2014 provedeno 169 602 cyklů IVF/ICSI a narodilo se 68 791 tubárních dětí. Čína má obrovskou populační základnu, a proto má značný počet neplodných párů. I když jde o pozdní začátek, Čína se rychle rozvíjí v ART a hraje stále důležitější roli v oblasti reprodukční medicíny.

I přes neustálý vývoj v ART se zatím celková úspěšnost IVF/ICSI stále pohybuje kolem 25-40 %. Míra porodnosti na stimulovaný cyklus je v roce 2015 ve Spojeném království 25,6 %, přičemž kolísá od 1,9 % u žen ve věku 45 let a starších po 32,2 % u žen mladších 35 let. Úspěšnost IVF/ICSI v roce 2014 v USA je podobná. V Číně je podle údajů poskytnutých 115 centry reprodukční medicíny v systému hlášení dat ART vyvinutém Čínskou společností pro reprodukční medicínu rychlost dodání asi 40 %. Existuje tedy velký prostor pro zlepšení, pokud jde o živou porodnost IVF/ICSI, což má velký význam pro neplodné páry.

Faktorů ovlivňujících úspěšnost IVF/ICSI je mnoho, např. věk neplodných párů, protokol řízené ovariální hyperstimulace (COH), kvalita a počet embryí k přenosu, protokol podpory endometria a luteální fáze atd. Mezi nimi je vhodný protokol COH přímo spojen s počtem získaných oocytů a také s počtem a kvalitou embryí, které mají významný vliv na úspěšnost IVF/ICSI. Protokol luteální fáze hypofýzy down-regulace je jedním z nejpoužívanějších protokolů COH v klinické praxi, zejména v Číně. V tomto protokolu agonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHa) podávaný v předchozí luteální fázi indukuje stav downregulace hypofýzy prostřednictvím kompetitivního obsazení a dalšího vyčerpání receptorů GnRH v hypofýze, což inhibuje vrchol endogenního luteinizačního hormonu (LH). a vyhnout se spontánní ovulaci, což snižuje míru zrušení cyklu. Klasický down-regulační protokol však může vést ke zvýšené incidenci ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) a také k negativnímu dopadu na vnímavost endometria v důsledku elevace progesteronu po vývoji více oocytů. Copingovou strategií je zmrazit všechna embrya a přenést je v dalším cyklu. I když se tato strategie vyhýbá výše uvedeným nežádoucím účinkům, prodlužuje dobu do otěhotnění (TTP), a proto přináší neplodným párům určitou psychickou a ekonomickou zátěž.

V posledních letech některé čínské výzkumy aplikovaly protokol časné folikulární down-regulace, který se vždy provádí u žen s endometriózou, na obecnější populaci IVF/ICSI a zjistili klinickou míru těhotenství 64 % v cyklu přenosu čerstvého embrya, mnohem vyšší než protokol luteální fáze down-regulace. Možným mechanismem je, že může zlepšit down-regulaci LH a vnímavost endometria, a proto má lepší kontrolu nad LH během COH, zvyšuje tloušťku endometria v den hCG, stejně jako rychlost implantace embrya a míru klinického těhotenství. Navíc, protože tento protokol snižuje riziko zvýšení progesteronu v den hCG, zvyšuje rychlost přenosu čerstvého embrya a zkracuje TTP.

Objektivní:

Vzhledem k tomu, že většina studií týkajících se účinnosti a bezpečnosti protokolu časné folikulární fáze down-regulace je retrospektivními studiemi, výsledky mohou být zkresleny několika matoucími faktory. Proto bychom rádi provedli multicentrickou, randomizovanou kontrolovanou studii, abychom porovnali výsledek těhotenství a bezpečnost mezi protokoly down-regulace časné folikulární fáze a luteální fáze.

Studovat design:

1. Screening: 1) Hodnocení: vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní test (rutinní testy + AMH+ chromozom) a ultrazvukové vyšetření (hodnocení funkce ovariální rezervy); 2) Screening: rozhodnout, zda ženy mohou být zařazeny do studie či nikoli; 3) Shromažďování základních informací (prostřednictvím elektronických lékařských záznamů a dotazníků): demografické charakteristiky, anamnéza neplodnosti, menstruace, manželství a plození dětí, anamnéza a historie operací a historie nepříznivé environmentální expozice;
2. Zařazení a randomizace: Po vyhodnocení budou pacienti, kteří splňují vhodná kritéria, informováni a ti, kteří podepíší formulář souhlasu, budou zařazeni do této studie. Ženy náhodně přiřadíme (1:1) do skupiny s časnou folikulární fází down-regulace (intervenční skupina) nebo skupiny s down-regulací luteální fáze (kontrolní skupina), pomocí centrálního randomizačního systému s velikostí bloků 4 až 6 (stále se měnící) a nastavení nemocnice jako stratifikačního faktoru.
3. Zaslepení: Výzkumníci (lékaři, zdravotní sestry a embryologové) a pacienti nejsou zaslepeni kvůli povaze obou intervencí, zatímco analytici dat jsou zaslepeni.
4. Intervence a kontrola: Doba léčby je ode dne snížení regulace do dne odběru oocytů a účastníci dostávají jednu z následujících léčeb:

1) Skupina s prodlouženou down-regulací časné folikulární fáze (intervenční skupina): Pacientkám je 1.-4. den menstruačního cyklu podána injekce 3,75 mg dlouhodobě působícího GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Francie) jako snížení hypofyzárního poklesu.

2) Skupina s dlouhou down-regulací luteální fáze (intervenční skupina): Pacientkám je podávána injekce krátkodobě působícího GnRHa (Decapeptyl®, Ferring, Německo) 0,1 mg denně, 10-12 dní před menstruací jako snížení hypofýzy.

5. Transfer embrya a podpora luteální fáze: Pacientky dostanou podporu luteální fáze intramuskulárním progesteronem (60 mg/den) ode dne odběru oocytů. 3. den po odběru oocytů budou pomocí katetru pod transabdominálním ultrazvukovým vedením přenesena dvě embrya špičkové kvality ve fázi štěpení. Po zákroku budou pacienti ležet 15 minut na lůžku. Podpora luteální fáze bude převedena na 8% vaginální gel s postupným uvolňováním progesteronu (Crinone®, Merck, Švýcarsko) 90 mg a dydrogesteron (Duphaston®, AbbottBiologicals, Nizozemsko) 20 mg denně a bude pokračovat po dobu alespoň 2 týdnů. U těch, které otěhotní, bude podpora luteální fáze pokračovat až do 10. týdne těhotenství. Úpravu dávkování určí lékaři každého místa studie podle svých osobních zkušeností.

6. Vyhodnocení těhotenství a sledování: Všechny informace budou zaznamenány do našich kontrolních formulářů navržených speciálně pro každou následnou návštěvu.

1. Biochemické stanovení: 14±4 dny po transferu embrya bude vyšetřeno sérové ​​β-hCG k určení těhotenství.
2. Klinické stanovení gravidity: 28±4 dny po embryotransferu bude provedeno transvaginální ultrazvukové vyšetření k potvrzení přítomnosti fetálního vaku, žloutkového váčku a srdce plodu.
3. Průběžné stanovení těhotenství: Transvaginální ultrazvukové vyšetření bude provedeno v 10-12 týdnu těhotenství, aby se potvrdilo probíhající těhotenství. Přítomnost těhotenských komplikací v prvním trimestru (např. OHSS, mimoděložní těhotenství, potrat atd.) bude registrován podle zdravotního záznamu účastníka a telefonického sledování.
4. 28. týden těhotenství: Bude provedeno telefonické sledování s cílem shromáždit informace týkající se těhotenských komplikací ve druhém trimestru.
5. 37. týden těhotenství: Bude provedeno telefonické sledování s cílem shromáždit informace týkající se těhotenských komplikací ve třetím trimestru.
6. Informace o porodu: Bude provedeno telefonické sledování s cílem shromáždit informace o porodu, včetně gestačního věku, způsobu porodu, porodních komplikací a informací o kojenci, jako je porodní hmotnost, jakákoli vrozená vada atd.
7. Poporodní informace: Poporodní informace zahrnují komplikace matky i kojence, které budou shromažďovány 6 týdnů po porodu.

Pro ty, kteří nedostávají čerstvý transfer embryí (např. kvůli OHSS) a u těch, kteří nedosáhli živého porodu a mají nadbytečná kryokonzervovaná embrya, bude sledován a zaznamenán také výsledek cyklů přenosu embryí zmražených a rozmražených.

7. Výsledná opatření:

1) Hlavní výsledek: míra porodnosti (efektivní ukazatel) na stimulovaný cyklus. 2) Sekundární výsledky zahrnují ukazatele účinnosti a bezpečnosti. 8. Metoda biostatické analýzy a výpočet velikosti vzorku:

1. Velikost vzorku bude vypočítána na základě testu nadřazenosti: α=0,05, 1-β=0,80. Uváděná míra porodnosti je asi 30 %, zatímco míra porodnosti prodlouženého protokolu se na základě předchozích retrospektivních studií předpokládá kolem 40 %. Hodnotu delta nastavíme na 6 % a poměr mezi skupinami bude 1:1; velikost vzorku každé skupiny je tedy 851. Vezmeme-li v úvahu pokles o 10 %, očekáváme, že nakonec budeme mít celkem 1892 přihlášených, s 946 účastníky v každé skupině.

2. Metoda statistické analýzy:

   1. Statistický popis Přijmeme deskriptivní statistickou analýzu, která shrnuje demografické charakteristiky účastníků, fyzikální vyšetření, laboratorní testy, další zdravotní informace a ukazatele výsledků. Spojité proměnné budou popsány průměrem a směrodatnou odchylkou (nebo mediánem a interkvartilním rozmezím), zatímco kategoriální proměnná bude popsána frekvencí a procentem. Bude vypočítán a analyzován podíl případů vyřazení.
   2. Srovnávací analýza Bude použita k porovnání demografických a jiných základních charakteristik, aby byla zajištěna srovnatelnost obou skupin. Pokud spojité proměnné sledují normální rozdělení, provede se t test; pokud ne, provede se test pořadí nebo normální transformace. Pro kategorické proměnné bude proveden chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test.
   3. Statistická analýza pro měření výsledků Rozdíly mezi skupinami pro kategorické a spojité výstupní proměnné budou posuzovány pomocí logistické regrese a lineární regrese.
   4. Analýza bezpečnosti Nežádoucí jevy a reakce budou uvedeny a analyzovány pomocí chí-kvadrát testu.
   5. Analýza primárního výsledku a důležitá měření výsledku bude založena jak na analýze záměru léčby, tak na analýze podle protokolu. Výsledky těchto dvou analýz budou v závěrečné analýze porovnány.