La eficacia y seguridad del protocolo de regulación negativa prolongada para la hiperestimulación ovárica controlada

Antecedentes:

Desde que nació el primer "bebé de tubo", Louise Brown, en el Reino Unido en 1978, muchas parejas infértiles se han beneficiado de la fertilización in vitro y la transferencia de embriones (FIV-ET) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Se informa que hay más de 5 millones de bebés que nacen con la ayuda de la tecnología de reproducción asistida (TRA). Según los datos nacionales de 2015 publicados por la Autoridad de Embriología y Fertilidad Humana (HFEA), 48 147 mujeres recibieron 61 726 ciclos de FIV/ICSI y dieron a luz a 17 041 recién nacidos. En los Estados Unidos, se realizaron 169 602 ciclos de FIV/ICSI en 2014 y nacieron 68 791 bebés tubáricos. China tiene una base de población enorme y, por lo tanto, tiene un número considerable de parejas infértiles. Aunque comenzó tarde, China se está desarrollando rápidamente en TAR y desempeña un papel cada vez más importante en el área de la medicina reproductiva.

A pesar del desarrollo continuo en ART, hasta ahora, la tasa de éxito general de IVF/ICSI todavía ronda el 25-40%. La tasa de nacidos vivos por ciclo estimulado es del 25,6 % en el Reino Unido en 2015, y fluctúa del 1,9 % en mujeres de 45 años o más al 32,2 % en mujeres menores de 35 años. La tasa de éxito de FIV/ICSI en 2014 en los EE. UU. es similar. En China, según los datos presentados por 115 centros de medicina reproductiva en el sistema de informes de datos ART desarrollado por la Sociedad China de Medicina Reproductiva, la tasa de parto es de alrededor del 40%. Por lo tanto, hay mucho margen de mejora con respecto a la tasa de nacidos vivos de FIV/ICSI, que es de gran importancia para las parejas infértiles.

Hay muchos factores que influyen en la tasa de éxito de la FIV/ICSI, p. la edad de las parejas infértiles, el protocolo de hiperestimulación ovárica controlada (HOC), la calidad y número de embriones a transferir, el protocolo de apoyo al endometrio y la fase lútea, etc. Entre ellos, un protocolo adecuado de COH está directamente asociado con el número de ovocitos recuperados, así como con el número y la calidad de los embriones, que ejercen una influencia importante en la tasa de éxito de la FIV/ICSI. El protocolo de regulación a la baja de la hipófisis de la fase lútea es uno de los protocolos de COH más utilizados en la práctica clínica, particularmente en China. En este protocolo, el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) administrado en la fase lútea anterior induce un estado de regulación a la baja de la glándula pituitaria mediante la ocupación competitiva y el agotamiento adicional de los receptores de GnRH en la pituitaria, lo que inhibe el pico endógeno de la hormona luteinizante (LH). y evitar la ovulación espontánea, disminuyendo la tasa de cancelación de ciclos. Pero el protocolo clásico de regulación a la baja puede conducir a una mayor incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), así como a un impacto negativo en la receptividad endometrial debido a la elevación de la progesterona después del desarrollo de múltiples ovocitos. La estrategia de afrontamiento es congelar todos los embriones y transferirlos en el siguiente ciclo. Aunque evita los efectos adversos mencionados anteriormente, dicha estrategia aumenta el tiempo hasta el embarazo (TTP) y, por lo tanto, genera ciertas cargas psicológicas y económicas para las parejas infértiles.

En los últimos años, algunos investigadores chinos aplicaron el protocolo de baja regulación folicular temprana que siempre se realiza a mujeres con endometriosis a una población más general de FIV/ICSI y encontraron una tasa de embarazo clínico del 64 % en el ciclo de transferencia de embriones frescos, mucho mayor que la del protocolo de regulación negativa de la fase lútea. El posible mecanismo es que puede mejorar la regulación a la baja de LH y la receptividad endometrial, por lo tanto, tener un mejor control de LH durante HOC, aumentando el grosor endometrial en el día de hCG, así como la tasa de implantación embrionaria y la tasa de embarazo clínico. Además, dado que este protocolo reduce el riesgo de elevación de progesterona en el día de hCG, aumenta la tasa de transferencia de embriones frescos y acorta el TTP.

Objetivo:

Dado que la mayoría de los estudios sobre la eficacia y la seguridad del protocolo de regulación negativa de la fase folicular temprana son estudios retrospectivos, los resultados pueden estar sesgados por varios factores de confusión. Por lo tanto, nos gustaría realizar un ensayo controlado aleatorio multicéntrico para comparar el resultado del embarazo y la seguridad entre los protocolos de regulación negativa de la fase folicular temprana y la fase lútea.

Diseño del estudio:

1. Tamizaje: 1) Evaluación: signos vitales, examen físico, prueba de laboratorio (pruebas de rutina+ cromosoma AMH+) y examen de ultrasonido (evaluación de la función de reserva ovárica); 2) Cribado: para decidir si las mujeres pueden ser incluidas en el estudio o no; 3) Recopilación de información básica (a través de registros médicos electrónicos y cuestionarios): características demográficas, antecedentes de infertilidad, menstruales, matrimoniales y de maternidad, antecedentes e historial quirúrgico, y antecedentes de exposición ambiental adversa;
2. Inclusión y aleatorización: Después de la evaluación, se informará a los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad y aquellos que firmen el formulario de consentimiento serán incluidos en este estudio. Asignaremos aleatoriamente a las mujeres (1:1) al grupo de regulación a la baja de la fase folicular temprana (grupo de intervención) o al grupo de regulación a la baja de la fase lútea (grupo de control), utilizando un sistema de aleatorización central con tamaños de bloque de 4 a 6 (cambiando constantemente) y el establecimiento del hospital como factor de estratificación.
3. Cegamiento: Los investigadores (médicos, enfermeras y embriólogos) y los pacientes no están cegados debido a la naturaleza de ambas intervenciones, mientras que los analistas de datos sí lo están.
4. Intervención y control: el período de tratamiento es desde el día de regulación negativa hasta el día de la recuperación de ovocitos, y las participantes reciben uno de los siguientes tratamientos:

1) Grupo de regulación a la baja prolongada de la fase folicular temprana (grupo de intervención): Los pacientes reciben una inyección de 3,75 mg de GnRHa de acción prolongada (Dipherelin®, IPSEN, Francia) en el primer al cuarto día del ciclo menstrual como regulación a la baja de la hipófisis.

2) Grupo de regulación a la baja prolongada de la fase lútea (grupo de intervención): Los pacientes reciben una inyección de GnRHa de acción corta (Decapeptyl®, Ferring, Alemania) 0,1 mg por día, 10-12 días antes de la menstruación como regulación a la baja de la hipófisis.

5. Transferencia de embriones y soporte de fase lútea: Las pacientes recibirán soporte de fase lútea con progesterona intramuscular (60 mg/día) desde el día de la extracción de ovocitos. El día 3 después de la recuperación de los ovocitos, se transferirán dos embriones en etapa de división de alta calidad a través de un catéter bajo guía de ultrasonido transabdominal. Los pacientes permanecerán en cama durante 15 minutos después del procedimiento. El soporte de la fase lútea se cambiará a gel vaginal de liberación sostenida de progesterona al 8 % (Crinone®, Merck, Suiza) 90 mg y didrogesterona (Duphaston®, AbbottBiologicals, Países Bajos) 20 mg por día y se continuará durante al menos 2 semanas. Para aquellas que quedan embarazadas, el apoyo de la fase lútea continuará hasta las 10 semanas de gestación. El ajuste de la dosis será determinado por los médicos de cada centro de estudio de acuerdo con su experiencia personal.

6. Evaluación y seguimiento del embarazo: Toda la información se registrará en nuestros formularios de seguimiento diseñados específicamente para cada visita de seguimiento.

1. Determinación bioquímica: 14±4 días después de la transferencia del embrión, se analizará la β-hCG sérica para determinar el embarazo.
2. Determinación clínica del embarazo: 28±4 días después de la transferencia embrionaria, se realizará una ecografía transvaginal para confirmar la presencia de saco fetal, saco vitelino y corazón fetal.
3. Determinación de embarazo en curso: se realizará una ecografía transvaginal a las 10-12 semanas de gestación para confirmar el embarazo en curso. La presencia de complicaciones del embarazo en el primer trimestre (p. SHEO, embarazo ectópico, aborto espontáneo, etc.) se registrará de acuerdo con la historia clínica de la participante y un seguimiento telefónico.
4. 28 semanas de gestación: Se realizará un seguimiento telefónico para recoger la información sobre las complicaciones del segundo trimestre del embarazo.
5. 37 semanas de gestación: Se realizará un seguimiento telefónico para recopilar la información sobre las complicaciones del embarazo en el tercer trimestre.
6. Información del parto: se realizará un seguimiento telefónico para recopilar información del parto, incluida la edad gestacional, el modo de parto, las complicaciones del parto y la información del bebé, como el peso al nacer, cualquier defecto de nacimiento, etc.
7. Información posparto: La información posparto incluye complicaciones tanto de la madre como del bebé, las cuales se recopilarán 6 semanas después del parto.

Para aquellos que no reciben una transferencia de embriones frescos (p. debido a SHO), y aquellas que no lograron un nacimiento vivo y con embriones criopreservados excedentes, el resultado de los ciclos de transferencia de embriones congelados-descongelados también será seguido y registrado.

7. Medidas de resultado:

1) Resultado principal: tasa de nacidos vivos (indicador efectivo) por ciclo estimulado. 2) Los resultados secundarios incluyen indicadores efectivos y de seguridad. 8. Método de análisis bioestadístico y cálculo del tamaño de la muestra:

1. El tamaño de la muestra se calculará en base a la prueba de superioridad: α=0.05, 1-β=0.80. La tasa de nacidos vivos notificada es de alrededor del 30 %, mientras que se prevé que la tasa de nacidos vivos del protocolo prolongado sea de alrededor del 40 % según estudios retrospectivos anteriores. Establecemos el valor delta en 6%, y la relación entre grupos será 1:1; por lo tanto, el tamaño de la muestra de cada grupo es 851. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10 %, esperamos tener finalmente un total de 1892 inscritos, con 946 participantes en cada grupo.

2. Método de análisis estadístico:

   1. Descripción estadística Adoptaremos un análisis estadístico descriptivo para resumir las características demográficas de los participantes, el examen físico, las pruebas de laboratorio, otra información de salud y los indicadores de resultado. Las variables continuas se describirán con media y desviación estándar (o mediana y rango intercuartílico), mientras que la variable categórica se describirá con frecuencia y porcentaje. Se calculará y analizará la proporción de casos de abandono.
   2. Análisis comparable Se utilizará para comparar las características demográficas y de referencia para garantizar la comparabilidad de los dos grupos. Si las variables continuas siguen la distribución normal, se realizará la prueba t; si no, se realizará la prueba de la suma de rangos o una transformación normal. Para las variables categóricas se realizará la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.
   3. Análisis estadístico de las medidas de resultado Las diferencias entre grupos para las variables de resultado categóricas y continuas se evaluarán mediante regresión logística y regresión lineal, respectivamente.
   4. Análisis de seguridad Los eventos y reacciones adversas se enumerarán y analizarán mediante la prueba de chi-cuadrado.
   5. El análisis del resultado primario y las medidas de resultado importantes se basarán tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo. Los resultados de estos dos análisis se compararán en el análisis final.