Hallitun munasarjojen hyperstimulaation pitkittyneen alassäätöprotokollan tehokkuus ja turvallisuus

Tausta:

Siitä lähtien, kun ensimmäinen "putkivauva", Louise Brown syntyi Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuonna 1978, monet hedelmättömät parit ovat hyötyneet koeputkihedelmöityksestä ja alkionsiirrosta (IVF-ET) ja intrasytoplasmisesta siittiöinjektiosta (ICSI). On raportoitu, että yli 5 miljoonaa vauvaa syntyy avusteisen lisääntymistekniikan (ART) avulla. Human Fertility and Embryology Authorityn (HFEA) julkaisemien vuoden 2015 kansallisten tietojen mukaan 48 147 naista sai 61 726 IVF/ICSI-sykliä ja synnytti 17 041 vastasyntynyttä. Yhdysvalloissa tehtiin 169 602 IVF/ICSI-sykliä vuonna 2014 ja syntyi 68 791 munanjohtimen vauvaa. Kiinan väestöpohja on valtava, ja siksi siellä on huomattava määrä hedelmättömiä pareja. Vaikka Kiina aloitti myöhään, se kehittyy nopeasti ART-alalla ja sillä on yhä tärkeämpi rooli lisääntymislääketieteessä.

ART:n jatkuvasta kehityksestä huolimatta IVF/ICSI:n yleinen onnistumisaste on toistaiseksi edelleen 25-40 %. Elävä syntyvyys stimuloitua kiertoa kohti on 25,6 % Isossa-Britanniassa vuonna 2015, ja se vaihtelee 45-vuotiaiden ja sitä vanhempien naisten 1,9 %:sta alle 35-vuotiaiden naisten 32,2 prosenttiin. IVF/ICSI- onnistumisprosentti Yhdysvalloissa vuonna 2014 on samanlainen. Kiinassa 115 lisääntymislääketieteen keskuksen toimittamien tietojen mukaan Kiinan lisääntymislääketieteen yhdistyksen kehittämän ART-tietojen raportointijärjestelmän perusteella toimitusnopeus on noin 40%. Näin ollen IVF/ICSI:n elävänä syntyvyyden suhteen on paljon parantamisen varaa, mikä on erittäin tärkeää hedelmättömille pareille.

IVF/ICSI:n onnistumisasteeseen vaikuttavat monet tekijät, esim. hedelmättömien parien ikä, kontrolloitu munasarjojen hyperstimulaatio (COH) -protokolla, siirrettävien alkioiden laatu ja lukumäärä, endometriumin ja luteaalivaiheen tukiprotokolla jne. Niistä sopiva COH-protokolla liittyy suoraan haettujen munasolujen määrään sekä alkioiden määrään ja laatuun, mikä vaikuttaa merkittävästi IVF/ICSI:n onnistumisasteeseen. Luteaalivaiheen aivolisäkkeen alasäätelyprotokolla on yksi yleisimmin käytetyistä COH-protokollista kliinisessä käytännössä, erityisesti Kiinassa. Tässä protokollassa edellisessä luteaalivaiheessa annettu gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonisti (GnRHa) indusoi aivolisäkkeen säätelyn alamäkeä miehittämällä ja edelleen uuvuttamalla aivolisäkkeen GnRH-reseptoreita, mikä estää endogeenisen luteinisoivan hormonin (LH) huippua. ja välttää spontaania ovulaatiota, mikä vähentää kierron peruuntumista. Mutta klassinen alasäätelyprotokolla voi johtaa lisääntyneeseen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) esiintyvyyteen sekä kielteiseen vaikutukseen kohdun limakalvon vastaanottavuuteen, koska progesteroni on kohonnut useiden munasolujen kehittymisen jälkeen. Selviytymisstrategiana on jäädyttää kaikki alkiot ja siirtää ne seuraavassa syklissä. Vaikka tällainen strategia välttää edellä mainitut haittavaikutukset, se pidentää raskauteen kuluvaa aikaa (TTP) ja aiheuttaa siksi tiettyjä psykologisia ja taloudellisia rasitteita hedelmättömille pareille.

Viime vuosina jotkin kiinalaiset tutkimukset ovat soveltaneet varhaista follikulaarista alasäätelyprotokollaa, joka suoritetaan aina endometrioosia sairastaville naisille, yleisempään IVF/ICSI-populaatioon ja havaitsivat kliinisen raskauden 64 % tuoreen alkionsiirtosyklin aikana, mikä on paljon korkeampi kuin että luteaalivaiheen alassäätöprotokolla. Mahdollinen mekanismi on, että se voi parantaa LH:n alasäätelyä ja kohdun limakalvon vastaanottavuutta, jolloin LH on paremmin hallinnassa COH:n aikana, lisää kohdun limakalvon paksuutta hCG-päivänä sekä alkion implantaationopeutta ja kliinistä raskauden määrää. Lisäksi, koska tämä protokolla vähentää progesteronin nousun riskiä hCG-päivänä, se lisää tuoreen alkion siirtonopeutta ja lyhentää TTP:tä.

Tavoite:

Koska useimmat varhaisen follikulaarisen vaiheen alentamisprotokollan tehokkuutta ja turvallisuutta koskevat tutkimukset ovat retrospektiivisiä tutkimuksia, tuloksia voivat vääristää useat hämmentävät tekijät. Siksi haluaisimme suorittaa monikeskustutkimuksen, satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa vertaillaan raskauden lopputulosta ja turvallisuutta varhaisen follikulaarisen vaiheen ja luteaalivaiheen alentamisprotokollan välillä.

Opintojen suunnittelu:

1. Seulonta: 1) Arviointi: elintoiminnot, fyysinen tutkimus, laboratoriokoe (rutiinikokeet+ AMH+ kromosomi) ja ultraäänitutkimus (munasarjavarannon toiminnan arviointi); 2) Seulonta: päätetään, voidaanko naiset ottaa mukaan tutkimukseen vai ei; 3) Perustietojen kerääminen (sähköisten potilaskertomusten ja kyselylomakkeiden kautta): demografiset tiedot, lapsettomuushistoria, kuukautiset, avioliitto ja synnytys, menneisyys ja leikkaushistoria sekä haitallisen ympäristöaltistuksen historia;
2. Inkluusio ja satunnaistaminen: Arvioinnin jälkeen potilaat, jotka täyttivät kelvolliset kriteerit, saavat tiedon ja suostumuslomakkeen allekirjoittaneet otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Jaamme naiset satunnaisesti (1:1) varhaisen follikulaarisen vaiheen alasäätelyryhmään (interventioryhmä) tai luteaalivaiheen alasäätelyryhmään (kontrolliryhmä) käyttämällä keskussatunnaistusjärjestelmää, jonka lohkokoot ovat 4-6 (muuttuvat jatkuvasti) ja sairaalan asettaminen kerrostuneeksi tekijäksi.
3. Sokeus: Tutkijat (lääkärit, sairaanhoitajat ja embryologit) ja potilaat eivät ole sokeutuneet kummankaan toimenpiteen luonteen vuoksi, kun taas data-analyytikot ovat sokeita.
4. Interventio ja valvonta: Hoitojakso on alasäätelypäivästä munasolujen talteenottopäivään, ja osallistujat saavat yhden seuraavista hoidoista:

1) Varhaisen follikulaarisen vaiheen pitkittynyt alasäätelyryhmä (interventioryhmä): Potilaille annetaan 3,75 mg pitkävaikutteista GnRHa:ta (Dipherelin®, IPSEN, Ranska) kuukautiskierron 1.-4. päivänä aivolisäkkeen alasäätelynä.

2) Luteaalivaiheen pitkä alasäätelyryhmä (interventioryhmä): Potilaille annetaan lyhytvaikutteista GnRHa:ta (Decapeptyl®, Ferring, Saksa) 0,1 mg päivässä 10-12 päivää ennen kuukautisia aivolisäkkeen alasäätelynä.

5. Alkionsiirto ja luteaalivaiheen tuki: Potilaat saavat luteaalivaiheen tukea lihaksensisäisellä progesteronilla (60 mg/vrk) munasolun talteenottopäivästä lähtien. Päivänä 3 munasolun talteenoton jälkeen kaksi huippulaatuista pilkkoutumisvaiheen alkiota siirretään katetrin kautta transabdominaalisen ultraääniohjauksen alaisena. Potilaat makaavat sängyssä 15 minuuttia toimenpiteen jälkeen. Luteaalivaiheen tuki vaihdetaan 8 % progesteronia hitaasti vapauttavaan vaginageeliin (Crinone®, Merck, Sveitsi) 90 mg ja dydrogesteroniin (Duphaston®, AbbottBiologicals, Alankomaat) 20 mg päivässä ja sitä jatketaan vähintään 2 viikkoa. Niille, jotka tulevat raskaaksi, luteaalivaiheen tukea jatketaan 10 raskausviikkoon asti. Kunkin tutkimuspaikan lääkärit määräävät annoksen muuttamisen henkilökohtaisen kokemuksensa perusteella.

6. Raskauden arviointi ja seuranta: Kaikki tiedot tallennetaan seurantalomakkeihimme, jotka on suunniteltu erityisesti jokaista seurantakäyntiä varten.

1. Biokemiallinen määritys: 14±4 päivää alkionsiirron jälkeen seerumin β-hCG testataan raskauden määrittämiseksi.
2. Kliininen raskauden määritys: 28 ± 4 päivää alkionsiirron jälkeen suoritetaan transvaginaalinen ultraäänitutkimus sikiön pussin, keltuaispussin ja sikiön sydämen läsnäolon varmistamiseksi.
3. Jatkuva raskauden määrittäminen: Transvaginaalinen ultraäänitutkimus tehdään 10-12 raskausviikolla jatkuvan raskauden vahvistamiseksi. Raskauden ensimmäisen kolmanneksen komplikaatioiden esiintyminen (esim. OHSS, kohdunulkoinen raskaus, keskenmeno jne.) rekisteröidään osallistujan sairauskertomuksen ja puhelinseurannan mukaan.
4. 28 raskausviikkoa: Toisen raskauskolmanneksen komplikaatioita koskevien tietojen keräämiseksi suoritetaan puhelinseuranta.
5. 37 raskausviikkoa: Puhelinseuranta suoritetaan tietojen keräämiseksi kolmannen raskauskolmanneksen komplikaatioista.
6. Toimitustiedot: Toimitustiedot, kuten raskausikä, synnytystapa, synnytyskomplikaatiot ja vauvatiedot, kuten syntymäpaino, mahdolliset synnynnäiset epämuodostumat, kerätään puhelimitse.
7. Synnytyksen jälkeiset tiedot: Synnytyksen jälkeiset tiedot sisältävät sekä äidin että vauvan komplikaatioita, jotka kerätään 6 viikkoa synnytyksen jälkeen.

Niille, jotka eivät saa tuoretta alkionsiirtoa (esim. OHSS:n vuoksi) ja niille, jotka eivät synny elävänä ja joilla on ylijäämäsäilytettyjen alkioiden, pakaste-sulatettujen alkionsiirtosyklien tuloksia seurataan ja myös kirjataan.

7. Tulostoimenpiteet:

1) Päätulos: elävä syntyvyys (tehokas indikaattori) stimuloitua kiertoa kohti. 2) Toissijaiset tulokset sisältävät tehokkaat ja turvallisuusindikaattorit. 8. Biostatistinen analyysimenetelmä ja näytekoon laskenta:

1. Otoskoko lasketaan paremmuustestin perusteella: α=0,05, 1-β=0,80. Raportoitu elävänä syntyvyys on noin 30 %, kun taas pidennetyn protokollan elävänä syntyvyyden ennustetaan olevan noin 40 % aikaisempien retrospektiivisten tutkimusten perusteella. Asetamme delta-arvoksi 6 % ja ryhmien välinen suhde on 1:1; siksi kunkin ryhmän otoskoko on 851. Kun otetaan huomioon 10 %:n pudotusprosentti, odotamme lopulta saavamme yhteensä 1892 ilmoittautunutta ja 946 osallistujaa kussakin ryhmässä.

2. Tilastollinen analyysimenetelmä:

   1. Tilastollinen kuvaus Otamme käyttöön kuvailevan tilastollisen analyysin tehdäksemme yhteenvedon osallistujien demografisista ominaisuuksista, fyysisestä tarkastuksesta, laboratoriotutkimuksista, muista terveystiedoista ja tulosindikaattoreista. Jatkuvat muuttujat kuvataan keskiarvoilla ja keskihajonnalla (tai mediaani- ja kvartiilivälillä), kun taas kategorinen muuttuja kuvataan taajuudella ja prosentteilla. Pudotustapausten osuus lasketaan ja analysoidaan.
   2. Vertailukelpoinen analyysi Sitä käytetään demografisten ja muiden perusominaisuuksien vertaamiseen näiden kahden ryhmän vertailukelpoisuuden varmistamiseksi. Jos jatkuvat muuttujat noudattavat normaalijakaumaa, suoritetaan t-testi; jos ei, suoritetaan rank-summatesti tai normaali muunnos. Kategorisille muuttujille suoritetaan khin neliötesti tai Fisherin tarkka testi.
   3. Tilastollinen analyysi tulosmittauksille Kategoristen ja jatkuvien tulosmuuttujien ryhmien väliset erot arvioidaan logistisella regressiolla ja lineaarisella regressiolla.
   4. Turvallisuusanalyysi Haittatapahtumat ja reaktiot luetellaan ja analysoidaan khin neliötestillä.
   5. Ensisijaisen tuloksen ja tärkeiden tulosmittausten analyysi perustuu sekä hoitoaikeen analyysiin että protokollakohtaiseen analyysiin. Näiden kahden analyysin tuloksia verrataan lopullisessa analyysissä.