Skuteczność i bezpieczeństwo protokołu przedłużonej regulacji w dół dla kontrolowanej hiperstymulacji jajników

Tło:

Odkąd w 1978 roku w Wielkiej Brytanii urodziła się pierwsza „dziecko z probówki”, Louise Brown, wiele niepłodnych par skorzystało z zapłodnienia in vitro i transferu zarodków (IVF-ET) oraz docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika (ICSI). Podaje się, że istnieje ponad 5 milionów dzieci urodzonych za pomocą technologii wspomaganego rozrodu (ART). Według danych krajowych z 2015 r. opublikowanych przez Human Fertility and Embriology Authority (HFEA), 48 147 kobiet otrzymało 61 726 cykli IVF/ICSI i urodziło 17 041 noworodków. W Stanach Zjednoczonych w 2014 roku przeprowadzono 169 602 cykli IVF/ICSI i urodziło się 68 791 jajowodów. Chiny mają ogromną bazę ludności, a zatem mają znaczną liczbę niepłodnych par. Chiny, choć późno zaczynają, szybko rozwijają się w ART i odgrywają coraz ważniejszą rolę w dziedzinie medycyny reprodukcyjnej.

Pomimo ciągłego rozwoju ART, jak dotąd ogólny wskaźnik powodzenia IVF/ICSI wciąż oscyluje wokół 25-40%. Współczynnik urodzeń żywych na cykl stymulowany wyniósł 25,6% w Wielkiej Brytanii w 2015 r., wahając się od 1,9% u kobiet w wieku 45 lat i starszych do 32,2% u kobiet w wieku poniżej 35 lat. Wskaźnik powodzenia IVF/ICSI w 2014 roku w USA jest podobny. W Chinach, zgodnie z danymi przesłanymi przez 115 ośrodków medycyny reprodukcyjnej w systemie raportowania danych ART opracowanym przez Chińskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu, wskaźnik porodów wynosi około 40%. W związku z tym istnieje wiele możliwości poprawy w odniesieniu do wskaźnika urodzeń żywych po zapłodnieniu in vitro/ICSI, co ma ogromne znaczenie dla niepłodnych par.

Na skuteczność IVF/ICSI wpływa wiele czynników, m.in. wiek niepłodnych par, protokół kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH), jakość i liczbę zarodków do transferu, protokół wspomagania endometrium i fazy lutealnej itp. Wśród nich odpowiedni protokół COH jest bezpośrednio związany z liczbą pobranych komórek jajowych oraz liczbą i jakością zarodków, które mają istotny wpływ na powodzenie IVF/ICSI. Protokół regulacji w dół przysadki w fazie lutealnej jest jednym z najczęściej stosowanych protokołów COH w praktyce klinicznej, szczególnie w Chinach. W tym protokole agonista hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRHa) podany w poprzedniej fazie lutealnej indukuje stan obniżonej regulacji przysadki mózgowej poprzez konkurencyjne zajmowanie i dalsze wyczerpanie receptorów GnRH w przysadce mózgowej, co hamuje szczyt endogennego hormonu luteinizującego (LH) i uniknąć spontanicznej owulacji, zmniejszając wskaźnik anulowania cyklu. Ale klasyczny protokół regulacji w dół może prowadzić do zwiększonej częstości występowania zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS), jak również negatywnego wpływu na receptywność endometrium z powodu wzrostu progesteronu po rozwoju wielu oocytów. Strategia radzenia sobie polega na zamrożeniu wszystkich zarodków i przeniesieniu ich w następnym cyklu. Strategia taka, unikając wyżej wymienionych skutków ubocznych, wydłuża czas do zajścia w ciążę (TTP), a tym samym powoduje pewne obciążenia psychiczne i ekonomiczne dla niepłodnych par.

W ostatnich latach niektórzy chińscy badacze zastosowali protokół wczesnej regulacji w dół pęcherzyka, który jest zawsze wykonywany u kobiet z endometriozą, do bardziej ogólnej populacji IVF/ICSI i stwierdzili kliniczny wskaźnik ciąż wynoszący 64% w cyklu transferu świeżego zarodka, znacznie wyższy niż protokół regulacji fazy lutealnej w dół. Możliwym mechanizmem jest to, że może poprawić regulację w dół LH i receptywność endometrium, a tym samym lepszą kontrolę LH podczas COH, zwiększenie grubości endometrium w dniu hCG, a także wskaźnik implantacji zarodka i odsetek ciąż klinicznych. Ponadto, ponieważ ten protokół zmniejsza ryzyko wzrostu progesteronu w dniu hCG, zwiększa szybkość transferu świeżych zarodków i skraca TTP.

Cel:

Biorąc pod uwagę, że większość badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa protokołu regulacji w dół wczesnej fazy folikularnej to badania retrospektywne, wyniki mogą być obciążone kilkoma czynnikami zakłócającymi. Dlatego chcielibyśmy przeprowadzić wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie, aby porównać wyniki ciąży i bezpieczeństwo między protokołami wczesnej fazy folikularnej i fazy lutealnej.

Projekt badania:

1. Badania przesiewowe: 1) Ocena: parametry życiowe, badanie fizykalne, badanie laboratoryjne (badania rutynowe + chromosom AMH+) oraz badanie ultrasonograficzne (ocena funkcji rezerwy jajnikowej); 2) Badanie przesiewowe: podjęcie decyzji, czy kobiety mogą zostać włączone do badania, czy nie; 3) Zbieranie podstawowych informacji (poprzez elektroniczną dokumentację medyczną i ankiety): charakterystyki demograficznej, historii niepłodności, miesiączki, małżeństwa i rodzenia dzieci, historii przeszłej i historii operacji, historii niekorzystnego narażenia środowiskowego;
2. Włączenie i randomizacja: Po ocenie pacjenci spełniający kryteria kwalifikujące zostaną poinformowani, a ci, którzy podpiszą formularz zgody, zostaną włączeni do tego badania. Losowo przydzielimy kobiety (1:1) do grupy z obniżoną regulacją w fazie wczesnej folikularnej (grupa interwencyjna) lub do grupy z obniżoną fazą lutealną (grupa kontrolna), stosując centralny system randomizacji z blokami o rozmiarach od 4 do 6 (ciągła zmiana) i ustawienie szpitala jako czynnika stratyfikacji.
3. Zaślepienie: Badacze (lekarze, pielęgniarki i embriolodzy) oraz pacjenci nie są zaślepieni ze względu na charakter obu interwencji, podczas gdy analitycy danych są zaślepieni.
4. Interwencja i kontrola: Okres leczenia trwa od dnia obniżenia do dnia pobrania komórki jajowej, a uczestnicy otrzymują jeden z następujących zabiegów:

1) Grupa z przedłużoną regulacją w dół wczesnej fazy folikularnej (grupa interwencyjna): pacjentki otrzymują zastrzyk z długo działającego GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Francja) w dawce 3,75 mg w 1-4 dniu cyklu miesiączkowego w celu obniżenia aktywności przysadki.

2) Grupa z długą fazą lutealną z obniżoną regulacją (grupa interwencyjna): Pacjentki otrzymują zastrzyki z krótko działającego GnRHa (Decapeptyl®, Ferring, Niemcy) 0,1 mg dziennie, 10-12 dni przed miesiączką jako obniżenie przysadki.

5. Transfer zarodków i wspomaganie fazy lutealnej: Pacjenci będą otrzymywać wspomaganie fazy lutealnej za pomocą progesteronu podawanego domięśniowo (60 mg/dobę) od dnia pobrania komórki jajowej. Trzeciego dnia po pobraniu oocytów dwa najwyższej jakości zarodki w fazie rozszczepienia zostaną przeniesione przez cewnik pod kontrolą ultrasonografii przezbrzusznej. Po zabiegu pacjenci leżą w łóżku przez 15 minut. Wspomaganie fazy lutealnej zostanie zmienione na 8% żel dopochwowy o przedłużonym uwalnianiu progesteronu (Crinone®, Merck, Szwajcaria) 90 mg i dydrogesteron (Duphaston®, AbbottBiologicals, Holandia) 20 mg dziennie i będzie kontynuowane przez co najmniej 2 tygodnie. W przypadku kobiet, które zajdą w ciążę, wsparcie fazy lutealnej będzie kontynuowane do 10 tygodnia ciąży. Dostosowanie dawki zostanie określone przez lekarzy każdego ośrodka badawczego zgodnie z ich osobistym doświadczeniem.

6. Ocena ciąży i obserwacja: Wszystkie informacje zostaną zapisane w naszych formularzach kontrolnych zaprojektowanych specjalnie dla każdej wizyty kontrolnej.

1. Oznaczanie biochemiczne: 14 ± 4 dni po transferze zarodka zostanie zbadane stężenie β-hCG w surowicy w celu ustalenia ciąży.
2. Kliniczne ustalenie ciąży: 28±4 dni po transferze zarodka zostanie wykonane przezpochwowe badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia obecności pęcherzyka płodowego, pęcherzyka żółtkowego i serca płodu.
3. Trwające ustalanie ciąży: Przezpochwowe badanie ultrasonograficzne zostanie wykonane w 10-12 tygodniu ciąży w celu potwierdzenia trwającej ciąży. Obecność powikłań ciąży w pierwszym trymestrze ciąży (np. OHSS, ciąża pozamaciczna, poronienie itp.) będą rejestrowane zgodnie z dokumentacją medyczną uczestnika i telefoniczną kontynuacją.
4. 28 tydzień ciąży: Zostanie przeprowadzona telefoniczna obserwacja w celu zebrania informacji dotyczących powikłań ciąży w drugim trymestrze ciąży.
5. 37 tydzień ciąży: Zostanie przeprowadzona telefoniczna obserwacja w celu zebrania informacji dotyczących powikłań ciąży w trzecim trymestrze ciąży.
6. Informacje o porodzie: W celu zebrania informacji o porodzie, w tym wieku ciążowego, sposobu porodu, komplikacji podczas porodu i informacji o dziecku, takich jak waga urodzeniowa, wszelkie wady wrodzone itp., zostanie przeprowadzony kontakt telefoniczny.
7. Informacje poporodowe: Informacje poporodowe obejmują powikłania zarówno matki, jak i niemowlęcia, które zostaną zebrane 6 tygodni po porodzie.

W przypadku tych, które nie otrzymują świeżego transferu zarodków (np. ze względu na OHSS) oraz tych, które nie osiągnęły żywych narodzin i które posiadają nadwyżkę zarodków kriokonserwowanych, wyniki cykli transferu zamrożonych i rozmrożonych zarodków również będą monitorowane i rejestrowane.

7. Miary wyników:

1) Główny wynik: współczynnik urodzeń żywych (wskaźnik efektywny) na cykl stymulowany. 2) Wyniki drugorzędne obejmują wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa. 8. Metoda analizy biostatystycznej i obliczenie wielkości próby:

1. Liczebność próby zostanie obliczona na podstawie testu wyższości: α=0,05, 1-β=0,80. Zgłoszony wskaźnik urodzeń żywych wynosi około 30%, podczas gdy wskaźnik urodzeń żywych w przedłużonym protokole przewiduje się na około 40% na podstawie wcześniejszych badań retrospektywnych. Wartość delty ustalamy na 6%, a stosunek między grupami wyniesie 1:1; dlatego wielkość próby w każdej grupie wynosi 851. Biorąc pod uwagę spadek o 10%, spodziewamy się ostatecznie 1892 zapisanych, po 946 uczestników w każdej grupie.

2. Metoda analizy statystycznej:

   1. Opis statystyczny Przyjmiemy opisową analizę statystyczną, aby podsumować charakterystykę demograficzną uczestników, badanie fizykalne, testy laboratoryjne, inne informacje dotyczące zdrowia i wskaźniki wyników. Zmienne ciągłe zostaną opisane średnimi i odchyleniem standardowym (lub medianą i rozstępem międzykwartylowym), natomiast zmienna kategoryczna zostanie opisana częstotliwością i procentami. Odsetek przypadków porzucenia zostanie obliczony i przeanalizowany.
   2. Analiza porównawcza Zostanie wykorzystana do porównania danych demograficznych i innych podstawowych cech, aby upewnić się, że obie grupy są porównywalne. Jeżeli zmienne ciągłe mają rozkład normalny, zostanie przeprowadzony test t; jeśli nie, zostanie przeprowadzony test sumy rang lub normalna transformacja. Dla zmiennych kategorycznych zostanie przeprowadzony test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera.
   3. Analiza statystyczna miar wyniku Różnice międzygrupowe dla kategorycznych i ciągłych zmiennych wynikowych zostaną ocenione odpowiednio za pomocą regresji logistycznej i regresji liniowej.
   4. Analiza bezpieczeństwa Zdarzenia niepożądane i reakcje zostaną wymienione i przeanalizowane za pomocą testu chi-kwadrat.
   5. Analiza głównego wyniku i ważnych pomiarów wyników będzie oparta zarówno na analizie zamiaru leczenia, jak i analizie na podstawie protokołu. Wyniki tych dwóch analiz zostaną porównane w analizie końcowej.