Эффективность и безопасность протокола длительного подавления контролируемой гиперстимуляции яичников

Задний план:

С тех пор как в 1978 году в Соединенном Королевстве родился первый «ребенок из трубки» Луиза Браун, многие бесплодные пары получили пользу от экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО-ЭТ) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). Сообщается, что с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) рождается более 5 миллионов детей. Согласно национальным данным за 2015 год, опубликованным Управлением по фертильности и эмбриологии человека (HFEA), 48 147 женщин прошли 61 726 циклов ЭКО/ИКСИ и родили 17 041 новорожденного. В 2014 году в Соединенных Штатах было проведено 169 602 цикла ЭКО/ИКСИ, и родился 68 791 трубный ребенок. Китай имеет огромную базу населения и, следовательно, имеет значительное количество бесплодных пар. Несмотря на позднее начало, Китай быстро развивается в области АРТ и играет все более важную роль в области репродуктивной медицины.

Несмотря на постоянное развитие ВРТ, общий показатель успешности ЭКО/ИКСИ все еще колеблется в пределах 25-40%. Показатель живорождения за стимулированный цикл составляет 25,6% в Великобритании в 2015 году, колеблясь от 1,9% у женщин в возрасте 45 лет и старше до 32,2% у женщин моложе 35 лет. Показатель успешности ЭКО/ИКСИ в 2014 году в США аналогичен. В Китае, согласно данным, представленным 115 центрами репродуктивной медицины в системе отчетности по ВРТ, разработанной Китайским обществом репродуктивной медицины, частота родов составляет около 40%. Следовательно, есть много возможностей для улучшения показателей живорождения при ЭКО/ИКСИ, что имеет большое значение для бесплодных пар.

На успешность ЭКО/ИКСИ влияет множество факторов, например: возраст бесплодных пар, протокол контролируемой гиперстимуляции яичников (КГЯ), качество и количество эмбрионов для переноса, протокол поддержки эндометрия и лютеиновой фазы и т. д. Среди них соответствующий протокол КОГ напрямую связан с количеством извлеченных ооцитов, а также с количеством и качеством эмбрионов, которые оказывают важное влияние на успешность ЭКО/ИКСИ. Протокол подавления лютеиновой фазы гипофиза является одним из наиболее широко используемых протоколов КОГ в клинической практике, особенно в Китае. В этом протоколе агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), вводимый в предыдущую лютеиновую фазу, вызывает состояние понижающей регуляции гипофиза посредством конкурентного занятия и дальнейшего истощения рецепторов ГнРГ в гипофизе, что подавляет пик эндогенного лютеинизирующего гормона (ЛГ). и избежать спонтанной овуляции, уменьшая частоту отмены цикла. Но классический протокол снижения регуляции может привести к увеличению частоты синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), а также к негативному влиянию на рецептивность эндометрия из-за повышения уровня прогестерона после развития множественных ооцитов. Стратегия выживания состоит в том, чтобы заморозить все эмбрионы и перенести их в следующем цикле. Несмотря на то, что такая стратегия позволяет избежать вышеупомянутых неблагоприятных последствий, она увеличивает время до наступления беременности (ВТП) и, следовательно, приводит к определенным психологическим и экономическим последствиям для бесплодных пар.

В последние годы некоторые китайские исследователи применили протокол ранней фолликулярной регуляции, который всегда применяется к женщинам с эндометриозом, к более общей популяции ЭКО/ИКСИ и обнаружили клиническую частоту наступления беременности 64% в цикле переноса свежих эмбрионов, что намного выше, чем у женщин с эндометриозом. протокол снижения лютеиновой фазы. Возможный механизм заключается в том, что он может улучшать понижающую регуляцию ЛГ и рецептивность эндометрия, тем самым обеспечивая лучший контроль ЛГ во время КГЯ, увеличивая толщину эндометрия в день ХГЧ, а также частоту имплантации эмбриона и клиническую частоту наступления беременности. Кроме того, поскольку этот протокол снижает риск повышения уровня прогестерона в день ХГЧ, он увеличивает скорость переноса свежих эмбрионов и сокращает ТТП.

Задача:

Учитывая, что большинство исследований, касающихся эффективности и безопасности протокола снижения регуляции ранней фолликулярной фазы, являются ретроспективными исследованиями, результаты могут быть искажены несколькими искажающими факторами. Поэтому мы хотели бы провести многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, чтобы сравнить исходы беременности и безопасность между протоколами снижения регуляции ранней фолликулярной и лютеиновой фаз.

Дизайн исследования:

1. Скрининг： 1) Оценка: показатели жизненно важных функций, физикальное обследование, лабораторные исследования (обычные анализы+ АМГ+хромосома) и ультразвуковое исследование (оценка функции резерва яичников); 2) Скрининг: чтобы решить, могут ли женщины быть включены в исследование или нет; 3) сбор основной информации (через электронные медицинские карты и анкеты): демографические характеристики, анамнез бесплодия, менструального цикла, брака и деторождения, анамнез и анамнез операций, анамнез неблагоприятного воздействия окружающей среды;
2. Включение и рандомизация: после оценки пациенты, отвечающие критериям отбора, будут проинформированы, и те, кто подпишет форму согласия, будут включены в это исследование. Мы будем случайным образом назначать женщин (1:1) в группу ранней фолликулярной фазы с пониженной регуляцией (группа вмешательства) или группу с пониженной регуляцией лютеиновой фазы (контрольная группа), используя центральную систему рандомизации с размерами блоков от 4 до 6 (постоянно меняющиеся). и установление стационара в качестве фактора стратификации.
3. Ослепление: исследователи (врачи, медсестры и эмбриологи) и пациенты не ослеплены из-за характера обоих вмешательств, в то время как аналитики данных ослеплены.
4. Вмешательство и контроль: период лечения длится со дня подавления до дня извлечения ооцитов, и участники получают одно из следующих видов лечения:

1) Ранняя фолликулярная фаза пролонгированной группы подавления (группа вмешательства): пациенткам делают инъекцию 3,75 мг пролонгированного действия GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Франция) на 1–4-й день менструального цикла в качестве гипофизарного подавления.

2) Группа с длительной понижающей регуляцией лютеиновой фазы (группа вмешательства): пациенткам делают инъекцию аГнРГ короткого действия (Декапептил®, Ферринг, Германия) по 0,1 мг в день за 10–12 дней до менструации в качестве гипофизарной понижающей регуляции.

5. Перенос эмбрионов и поддержка лютеиновой фазы. Пациенты будут получать поддержку лютеиновой фазы внутримышечным введением прогестерона (60 мг/день) со дня забора ооцитов. На 3-й день после извлечения ооцитов через катетер под трансабдоминальным ультразвуковым контролем будут перенесены два эмбриона высшего качества на стадии дробления. Пациенты будут лежать в постели в течение 15 минут после процедуры. Поддержка лютеиновой фазы будет переведена на 8% прогестероновый вагинальный гель с замедленным высвобождением (Crinone®, Merck, Швейцария) 90 мг и дидрогестерон (Duphaston®, AbbottBiologicals, Нидерланды) 20 мг в день и будет продолжаться не менее 2 недель. Для тех, кто забеременел, поддержка лютеиновой фазы будет продолжена до 10 недель беременности. Коррекция дозы будет определяться врачами каждого исследовательского центра в соответствии с их личным опытом.

6. Оценка беременности и последующее наблюдение: вся информация будет записана в наши формы для последующего наблюдения, разработанные специально для каждого последующего визита.

1. Биохимическое определение: через 14 ± 4 дня после переноса эмбриона будет проведен анализ сывороточного β-ХГЧ для определения беременности.
2. Клиническое определение беременности: через 28 ± 4 дня после переноса эмбриона будет проведено трансвагинальное ультразвуковое сканирование, чтобы подтвердить наличие плодного мешка, желточного мешка и сердца плода.
3. Определение продолжающейся беременности: трансвагинальное ультразвуковое сканирование будет выполнено на 10-12 неделе беременности, чтобы подтвердить текущую беременность. Наличие осложнений беременности в первом триместре (например, СГЯ, внематочная беременность, выкидыш и т. д.) будут зарегистрированы в соответствии с медицинской картой участницы и последующим телефонным наблюдением.
4. 28 недель беременности: Будет проведено телефонное наблюдение для сбора информации об осложнениях беременности во втором триместре.
5. 37 недель беременности: Будет проведено телефонное наблюдение для сбора информации об осложнениях беременности в третьем триместре.
6. Информация о доставке: будет проведено телефонное наблюдение для сбора информации о родах, включая срок беременности, способ родов, осложнения при родах и информацию о ребенке, такую ​​как вес при рождении, любые врожденные дефекты и т. д.
7. Послеродовая информация. Послеродовая информация включает осложнения как у матери, так и у ребенка, которые собираются через 6 недель после родов.

Для тех, кто не получает свежий перенос эмбриона (например, из-за СГЯ), а также тех, у кого не было живорождения, и с избытком криоконсервированных эмбрионов, результаты циклов переноса замороженных-оттаенных эмбрионов также будут отслеживаться и регистрироваться.

7. Показатели результатов:

1) Основной результат: коэффициент живорождения (эффективный показатель) за цикл стимуляции. 2) Вторичные результаты включают показатели эффективности и безопасности. 8. Метод биостатистического анализа и расчет объема выборки:

1. Размер выборки будет рассчитываться на основе критерия превосходства: α = 0,05, 1-β = 0,80. Сообщаемый уровень живорождения составляет около 30%, в то время как уровень живорождения при продленном протоколе прогнозируется на уровне около 40% на основе предыдущих ретроспективных исследований. Мы устанавливаем значение дельты 6%, а соотношение между группами будет 1:1; следовательно, размер выборки каждой группы составляет 851 человек. Принимая во внимание процент отсева в 10%, мы ожидаем, что в конечном итоге у нас будет 1892 участника, по 946 участников в каждой группе.

2. Метод статистического анализа:

   1. Статистическое описание Мы будем применять описательный статистический анализ, чтобы обобщить демографические характеристики участников, медицинский осмотр, лабораторные тесты, другую информацию о состоянии здоровья и показатели результатов. Непрерывные переменные будут описаны со средним значением и стандартным отклонением (или медианой и межквартильным диапазоном), а категориальная переменная будет описана с частотой и процентом. Доля случаев отказа будет рассчитана и проанализирована.
   2. Сравнительный анализ Он будет использоваться для сравнения демографических и других базовых характеристик, чтобы убедиться в сопоставимости двух групп. Если непрерывные переменные подчиняются нормальному распределению, будет выполнен t-критерий; если нет, будет выполнен тест суммы рангов или нормальное преобразование. Для категориальных переменных будет выполнен критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера.
   3. Статистический анализ показателей результатов Межгрупповые различия для категориальных и непрерывных переменных результатов будут оцениваться с помощью логистической регрессии и линейной регрессии соответственно.
   4. Анализ безопасности Побочные явления и реакции будут перечислены и проанализированы с использованием критерия хи-квадрат.
   5. Анализ основного исхода и важных показателей исхода будет основываться как на анализе намерения лечить, так и на анализе протокола. Результаты этих двух анализов будут сравниваться в окончательном анализе.