통제된 난소과자극을 위한 장기 하향조절 프로토콜의 효과 및 안전성

배경:

1978년 영국에서 최초의 "관 아기"인 Louise Brown이 태어난 이후 많은 불임 부부가 체외 수정 및 배아 이식(IVF-ET)과 세포질 내 정자 주입(ICSI)의 혜택을 받았습니다. 보조생식기술(ART)의 도움으로 태어난 아기는 500만 명이 넘는다고 합니다. Human Fertility and Embryology Authority(HFEA)에서 발표한 2015년 국가 데이터에 따르면 48,147명의 여성이 61,726회의 IVF/ICSI 주기를 받았고 17,041명의 신생아를 낳았습니다. 미국에서는 2014년에 169,602회의 IVF/ICSI 주기가 시행되었고 68,791명의 난관 아기가 태어났습니다. 중국은 인구가 많기 때문에 불임 부부가 상당히 많습니다. 비록 늦은 시작이지만 중국은 ART에서 빠르게 발전하고 있으며 생식 의학 분야에서 점점 더 중요한 역할을 하고 있습니다.

ART의 지속적인 발전에도 불구하고 지금까지 IVF/ICSI의 전반적인 성공률은 여전히 ​​25-40% 정도입니다. 2015년 영국의 자극 주기당 출생률은 25.6%로 45세 이상 여성의 1.9%에서 35세 미만 여성의 32.2%로 변동합니다. 2014년 미국의 IVF/ICSI 성공률은 비슷합니다. 중국에서는 115개 생식의학센터가 중국생식의학회가 개발한 ART 데이터 보고 시스템에 제출한 데이터에 따르면 분만율은 약 40%다. 따라서 불임 부부에게 매우 중요한 IVF/ICSI의 정상출산율과 관련하여 개선의 여지가 많습니다.

IVF/ICSI의 성공률에 영향을 미치는 많은 요인이 있습니다. 불임 부부의 나이, 제어된 난소과자극(COH) 프로토콜, 이식할 배아의 품질과 수, 자궁내막 및 황체기 지원 프로토콜 등. 그 중 적절한 COH 프로토콜은 체외 수정/ICSI의 성공률에 중요한 영향을 미치는 배아의 수 및 품질뿐만 아니라 회수된 난자 수와 직접적으로 관련됩니다. 황체기 뇌하수체 하향 조절 프로토콜은 특히 중국에서 임상 실습에서 가장 널리 사용되는 COH 프로토콜 중 하나입니다. 이 프로토콜에서, 이전 황체기에 투여된 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRHa)는 내인성 황체형성 호르몬(LH) 피크를 억제하는 뇌하수체의 GnRH 수용체를 경쟁적으로 점유하고 소진함으로써 뇌하수체의 하향 조절 상태를 유도합니다. 자발적인 배란을 피하여 주기 취소율을 감소시킵니다. 그러나 고전적인 하향 조절 프로토콜은 난소과자극증후군(OHSS)의 발생률을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 다중 난모세포 발달 후 프로게스테론 상승으로 인해 자궁내막 수용성에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 대처 전략은 모든 배아를 동결하고 다음 주기에 이식하는 것입니다. 위에서 언급한 부작용은 피할 수 있지만 이러한 전략은 임신까지의 기간(TTP)을 증가시키므로 불임 부부에게 특정한 심리적, 경제적 부담을 초래합니다.

최근 몇 년 동안 일부 중국 연구에서는 자궁내막증이 있는 여성에게 항상 수행되는 초기 난포 하향 조절 프로토콜을 보다 일반적인 IVF/ICSI 인구에 적용하여 신선한 배아 이식 주기에서 64%의 임상 임신율을 발견했습니다. 황체기 하향 조절 프로토콜의 그것. 가능한 메커니즘은 LH 및 자궁내막 수용성의 하향 조절을 개선하여 COH 동안 LH를 보다 잘 제어하고 hCG 당일 자궁내막 두께를 증가시킬 뿐만 아니라 배아 착상률 및 임상 임신률을 증가시킬 수 있다는 것입니다. 또한, 이 프로토콜은 hCG 당일 프로게스테론 상승 위험을 감소시키기 때문에 신선한 배아 이식률을 증가시키고 TTP를 단축시킵니다.

객관적인:

초기 난포기 단계 하향 조절 프로토콜의 효과와 안전성에 관한 대부분의 연구가 후향적 연구라는 점을 감안할 때, 결과는 몇 가지 교란 요인에 의해 편향될 수 있습니다. 따라서 초기 난포기 및 황체기 하향 조절 프로토콜 간의 임신 결과 및 안전성을 비교하기 위해 다기관 무작위 대조 시험을 수행하고자 합니다.

연구 설계:

1. 선별: 1) 평가: 활력 징후, 신체 검사, 실험실 검사(일상 검사 + AMH+ 염색체) 및 초음파 검사(난소 예비 기능 평가); 2) 스크리닝: 여성이 연구에 포함될 수 있는지 여부를 결정합니다. 3) 기본 정보 수집(전자 의료 기록 및 설문지를 통해): 인구학적 특성, 불임, 월경, 결혼 및 출산 병력, 과거 병력 및 수술 병력, 불리한 환경 노출 병력;
2. 포함 및 무작위화: 평가 후 적격 기준을 충족하는 환자에게 정보를 제공하고 동의서에 서명한 환자를 본 연구에 포함시킵니다. 블록 크기가 4~6(지속적으로 변경됨)인 중앙 무작위화 시스템을 사용하여 여성을 초기 난포기 하향 조절 그룹(개입 그룹) 또는 황체기 하향 조절 그룹(대조군)에 무작위로(1:1) 할당합니다. 병원을 계층화 요인으로 설정합니다.
3. 맹검: 연구원(의사, 간호사 및 배아학자)과 환자는 데이터 분석가가 맹검인 동안 두 개입의 특성으로 인해 맹검되지 않습니다.
4. 중재 및 조절 : 치료기간은 하향조절일부터 난자채취일까지이며 참가자는 다음 중 하나의 치료를 받는다.

1) 초기 난포기 연장 하향조절군(중재군): 뇌하수체 하향조절로 생리주기 1~4일째 지속형 GnRHa(Dipherelin®, IPSEN, France) 3.75mg을 투여한다.

2) Luteal phase long down-regulation group (intervention group): 환자들은 뇌하수체의 down-regulation으로 월경 10~12일 전에 속효성 GnRHa(Decapeptyl®, Ferring, Germany) 0.1mg/일을 주사한다.

5. 배아 이식 및 황체기 지원: 환자는 난자 채취일부터 근육 내 프로게스테론(60mg/일)으로 황체기 지원을 받게 됩니다. 난자 채취 후 3일째에 두 개의 최고 품질의 절단 단계 배아가 경복부 초음파 유도 하에 카테터를 통해 이식됩니다. 시술 후 환자는 15분 동안 침대에 누워 있습니다. 황체기 지원은 8% 프로게스테론 지속 방출 질 젤(Crinone®, Merck, Switzerland) 90mg 및 dydrogesterone(Duphaston®, AbbottBiologicals, 네덜란드) 20mg/일로 전환되고 최소 2주 동안 지속됩니다. 임신을 하신 분들은 임신 10주차까지 황체기 지원이 지속됩니다. 복용량 조정은 개인적인 경험에 따라 각 연구 사이트의 의사가 결정합니다.

6. 임신 평가 및 후속 조치: 모든 정보는 각 후속 방문을 위해 특별히 설계된 후속 양식에 기록됩니다.

1. 생화학적 결정: 배아 이식 후 14±4일 후에 혈청 β-hCG를 검사하여 임신을 결정합니다.
2. 임상적 임신 결정: 배아 이식 후 28±4일에 질식 초음파 스캔을 수행하여 태아 주머니, 난황낭 및 태아 심장의 존재를 확인합니다.
3. 진행 중인 임신 확인: 임신 10~12주에 경질 초음파 검사를 실시하여 임신을 확인합니다. 임신 초기 임신 합병증(예: OHSS, 자궁외 임신, 유산 등)은 참가자의 의료 기록 및 전화 후속 조치에 따라 등록됩니다.
4. 임신 28주: 임신 2기 합병증에 관한 정보를 수집하기 위해 전화 추적 조사를 실시합니다.
5. 임신 37주: 임신 후기 임신 합병증에 관한 정보를 수집하기 위해 전화 추적 조사를 실시합니다.
6. 분만 정보: 재태 연령, 분만 방식, 분만 합병증 및 출생 체중, 선천적 결함 등과 같은 유아 정보를 포함한 분만 정보를 수집하기 위해 전화 후속 조치가 이루어집니다.
7. 산후 정보: 산후 정보에는 산모와 아기의 합병증이 모두 포함되며 출산 후 6주 후에 수집됩니다.

신선한 배아 이식을 받지 못한 경우(예: OHSS로 인해), 정상 출산을 달성하지 못하고 잉여 냉동 보존 배아가 있는 경우 냉동-해동 배아 이식 주기의 결과도 추적 및 기록됩니다.

7. 결과 측정:

1) 주요 결과: 자극 주기당 정상 출생률(유효 지표). 2) 2차 결과에는 효과 및 안전성 지표가 포함됩니다. 8. 생물 통계 분석 방법 및 샘플 크기 계산:

1. 샘플 크기는 우월성 테스트(α=0.05, 1-β=0.80)를 기반으로 계산됩니다. 보고된 정상 출생률은 약 30%인 반면, 연장 프로토콜의 정상 출생률은 이전 후향적 연구를 기반으로 약 40%로 예측됩니다. 델타 값을 6%로 설정하고 그룹 간의 비율은 1:1이 됩니다. 따라서 각 그룹의 샘플 크기는 851입니다. 10%의 탈락률을 고려하면 궁극적으로 각 그룹에 946명의 참가자가 있는 총 1892명의 등록자가 있을 것으로 예상합니다.

2. 통계 분석 방법:

   1. 통계적 설명 참가자의 인구통계학적 특성, 신체 검사, 실험실 테스트, 기타 건강 정보 및 결과 지표를 요약하기 위해 설명적 통계 분석을 채택합니다. 연속 변수는 평균과 표준편차(또는 중앙값과 사분위수 범위)로 설명하고 범주형 변수는 빈도와 백분율로 설명합니다. 이탈 사례의 비율을 계산하고 분석합니다.
   2. 비교 가능한 분석 두 그룹의 비교 가능성을 확인하기 위해 인구 통계 및 기타 기본 특성을 비교하는 데 사용됩니다. 연속 변수가 정규 분포를 따르는 경우 t 테스트가 수행됩니다. 그렇지 않은 경우 순위 합계 테스트 또는 일반 변환이 수행됩니다. 범주형 변수의 경우 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정이 수행됩니다.
   3. 결과 측정에 대한 통계 분석 범주형 및 연속 결과 변수에 대한 그룹 간 차이는 각각 로지스틱 회귀 및 선형 회귀에 의해 평가됩니다.
   4. 안전성 분석 부작용 및 반응을 나열하고 카이제곱 검정을 사용하여 분석합니다.
   5. 주요 결과 및 중요한 결과 측정에 대한 분석은 치료 의도 분석 및 프로토콜별 분석을 기반으로 합니다. 이 두 분석의 결과는 최종 분석에서 비교됩니다.