Effektiviteten og sikkerheden af ​​den forlængede nedreguleringsprotokol for kontrolleret ovariehyperstimulering

Baggrund:

Siden den første "rørbaby", Louise Brown, blev født i Det Forenede Kongerige i 1978, har mange infertile par haft gavn af in vitro fertilisering og embryooverførsel (IVF-ET) og intracytoplasmatisk sædinjektion (ICSI). Det er rapporteret, at der er over 5 millioner babyer født ved hjælp af assisteret reproduktionsteknologi (ART). Ifølge 2015 nationale data offentliggjort af Human Fertility and Embryology Authority (HFEA, modtog 48.147 kvinder 61.726 IVF/ICSI-cyklusser og fødte 17.041 nyfødte. I USA blev der udført 169.602 IVF/ICSI-cyklusser i 2014, og der blev født 68.791 tubale babyer. Kina har en enorm befolkningsbase og har derfor et betydeligt antal infertile par. Selvom Kina er en sen starter, udvikler Kina sig hurtigt inden for ART og spiller en mere og mere vigtig rolle inden for reproduktiv medicin.

På trods af den kontinuerlige udvikling inden for ART, er den samlede succesrate for IVF/ICSI stadig omkring 25-40%. Levende fødselsraten pr. stimuleret cyklus er 25,6 % i Storbritannien i 2015, svingende fra 1,9 % hos kvinder i alderen 45 og ældre til 32,2 % hos kvinder under 35 år. IVF/ICSI succesraten i 2014 i USA er den samme. I Kina er leveringsraten omkring 40 % ifølge data indsendt af 115 reproduktionsmedicinske centre på ART-datarapporteringssystemet udviklet af Chinese Society of Reproductive Medicine. Derfor er der meget plads til forbedringer med hensyn til levende fødselsraten for IVF/ICSI, som er af stor betydning for infertile par.

Der er mange faktorer, der påvirker succesraten for IVF/ICSI, f.eks. de infertile pars alder, den kontrollerede ovariehyperstimulering (COH) protokol, kvaliteten og antallet af embryoner til overførsel, endometrium- og lutealfasestøtteprotokollen osv. Blandt dem er en passende COH-protokol direkte forbundet med antallet af udvundne oocytter, såvel som antallet og kvaliteten af ​​embryoner, som har en vigtig indflydelse på succesraten for IVF/ICSI. Nedreguleringsprotokollen for lutealfase hypofysen er en af ​​de mest udbredte COH-protokoller i klinisk praksis, især i Kina. I denne protokol inducerer gonadotropinfrigørende hormonagonist (GnRHa) administreret i den tidligere lutealfase en tilstand af nedregulering af hypofysen via konkurrerende optagelse og yderligere udmattelse af GnRH-receptorerne i hypofysen, hvilket hæmmer det endogene luteiniserende hormon (LH) peak og undgå spontan ægløsning, hvilket reducerer cyklusannulleringsraten. Men den klassiske nedreguleringsprotokol kan føre til en øget forekomst af ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) såvel som en negativ indvirkning på endometriemodtagelighed på grund af progesteronforhøjelsen efter udvikling af flere oocytter. Mestringsstrategien er at fryse alle embryoner og overføre dem i den næste cyklus. Selvom man undgår de ovennævnte negative virkninger, øger en sådan strategi tiden til graviditet (TTP) og resulterer derfor i visse psykologiske og økonomiske byrder for infertile par.

I de seneste år har nogle kinesiske undersøgelser anvendt den tidlige follikulær nedreguleringsprotokol, der altid udføres til kvinder med endometriose til en mere generel IVF/ICSI-population og fandt en klinisk graviditetsrate på 64 % i den friske embryooverførselscyklus, meget højere end den for lutealfase-nedreguleringsprotokollen. Den mulige mekanisme er, at det kan forbedre nedreguleringen af ​​LH og endometrie-receptiviteten, og har derfor en bedre kontrol af LH under COH, hvilket øger endometrietykkelsen på hCG-dagen, såvel som embryoimplantationshastigheden og den kliniske graviditetsrate. Da denne protokol desuden mindsker risikoen for progesteronforhøjelse på hCG-dagen, øger den den friske embryooverførselshastighed og forkorter TTP.

Objektiv:

Da de fleste undersøgelser vedrørende effektiviteten og sikkerheden af ​​den tidlige follikelfase-nedreguleringsprotokol er retrospektive undersøgelser, kan resultaterne være skæve af flere forvirrende faktorer. Derfor vil vi gerne udføre et multicenter, randomiseret kontrolleret forsøg for at sammenligne graviditetsresultatet og sikkerheden mellem den tidlige follikelfase og lutealfase-nedreguleringsprotokollen.

Studere design:

1. Screening: 1) Evaluering: vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorietest (rutinetest + AMH+ kromosom) og ultralydsundersøgelse (evaluering af ovariereservefunktionen); 2) Screening: for at afgøre, om kvinderne kan indgå i undersøgelsen eller ej; 3) Indsamling af grundlæggende oplysninger (via elektroniske medicinske journaler og spørgeskemaer): demografiske karakteristika, historie om infertilitet, menstruation, ægteskab og barsel, tidligere historie og operationshistorie og historie om ugunstig miljøeksponering;
2. Inklusion og randomisering: Efter evalueringen vil patienter, der opfyldte de berettigede kriterier, blive informeret, og de, der underskriver samtykkeerklæringen, vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Vi vil tilfældigt tildele kvinder (1:1) til tidlig follikulær fase nedreguleringsgruppe (interventionsgruppe) eller lutealfase nedreguleringsgruppe (kontrolgruppe), ved hjælp af et centralt randomiseringssystem med blokstørrelser på 4 til 6 (ændres konstant) og at sætte hospital som en stratificeringsfaktor.
3. Blindning: Forskerne (læger, sygeplejersker og embryologer) og patienter er ikke blindede på grund af arten af ​​begge interventioner, mens dataanalytikerne er blindede.
4. Intervention og kontrol: Behandlingsperioden er fra nedreguleringsdagen til dagen for oocytudtagning, og deltagerne får en af ​​følgende behandlinger:

1) Tidlig follikulær fase forlænget nedreguleringsgruppe (interventionsgruppe): Patienter får en injektion af 3,75 mg langtidsvirkende GnRHa (Dipherelin®, IPSEN, Frankrig) på 1.-4. dag i menstruationscyklus som hypofyse-nedregulering.

2) Lutealfase lang nedreguleringsgruppe (interventionsgruppe): Patienterne får en indsprøjtning af korttidsvirkende GnRHa (Decapeptyl®, Ferring, Tyskland) 0,1 mg dagligt, 10-12 dage før menstruationen som hypofysens nedregulering.

5. Embryooverførsel og lutealfasestøtte: Patienterne vil modtage lutealfasestøtte med intramuskulær progesteron (60 mg/dag) siden dagen for oocytudtagning. På dag 3 efter oocytudvinding overføres to embryoner i spaltningsstadiet af høj kvalitet via et kateter under transabdominal ultralydsvejledning. Patienterne vil ligge i sengen i 15 minutter efter indgrebet. Lutealfasestøtten vil blive skiftet til 8 % progesteron vedvarende-frigivende vaginal gel (Crinone®, Merck, Schweiz) 90 mg og dydrogesteron (Duphaston®, AbbottBiologicals, Holland) 20 mg dagligt og fortsættes i mindst 2 uger. For dem, der bliver gravide, vil lutealfasestøtten fortsættes til 10 ugers graviditet. Dosisjusteringen vil blive bestemt af læger på hvert undersøgelsessted i henhold til deres personlige erfaring.

6. Graviditetsevaluering og opfølgning: Alle oplysninger vil blive registreret i vores opfølgningsskemaer designet specifikt til hvert opfølgende besøg.

1. Biokemisk bestemmelse: 14±4 dage efter embryooverførsel vil serum β-hCG blive testet for at bestemme graviditet.
2. Klinisk graviditetsbestemmelse: 28±4 dage efter embryooverførsel udføres en transvaginal ultralydsskanning for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​fostersæk, blommesæk og fosterhjerte.
3. Fastlæggelse af igangværende graviditet: En transvaginal ultralydsscanning vil blive udført ved 10-12 ugers graviditet for at bekræfte igangværende graviditet. Tilstedeværelsen af ​​graviditetskomplikationer i første trimester (f. OHSS, graviditet uden for livmoderen, abort etc.) vil blive registreret i henhold til deltagerens journal og en telefonisk opfølgning.
4. 28 ugers graviditet: Der vil blive foretaget en telefonisk opfølgning for at indsamle oplysninger om graviditetskomplikationer i andet trimester.
5. 37 ugers graviditet: Der vil blive foretaget en telefonisk opfølgning for at indsamle oplysninger om graviditetskomplikationer i tredje trimester.
6. Leveringsoplysninger: Der vil blive foretaget en telefonopfølgning for at indsamle leveringsoplysninger, herunder svangerskabsalder, leveringsmåde, leveringskomplikationer og spædbarnsoplysninger såsom fødselsvægt, eventuel fødselsdefekt osv.
7. Postpartum information: Postpartum information omfatter komplikationer af både moderen og spædbarnet, som vil blive indsamlet 6 uger efter fødslen.

For dem, der ikke modtager en frisk embryooverførsel (f.eks. på grund af OHSS), og dem, der ikke opnår levende fødsel og med overskud af kryokonserverede embryoner, vil resultatet af frosne-optøede embryooverførselscyklusser også blive fulgt op og registreret.

7. Resultatmål:

1) Hovedresultat: levende fødselsrate (effektiv indikator) pr. stimuleret cyklus. 2) Sekundære resultater omfatter effektive indikatorer og sikkerhedsindikatorer. 8. Biostatistisk analysemetode og prøvestørrelsesberegning:

1. Prøvestørrelsen vil blive beregnet baseret på overlegenhedstest: α=0,05, 1-β=0,80. Den rapporterede levende fødselsrate er omkring 30%, mens levende fødselsraten i den forlængede protokol forventes at være omkring 40% baseret på tidligere retrospektive undersøgelser. Vi sætter deltaværdien til 6%, og forholdet mellem grupperne vil være 1:1; derfor er stikprøvestørrelsen for hver gruppe 851. Tager vi et fald på 10 % i betragtning, forventer vi i sidste ende at have i alt 1892 tilmeldte med 946 deltagere i hver gruppe.

2. Statistisk analysemetode:

   1. Statistisk beskrivelse Vi vil anvende deskriptiv statistisk analyse for at opsummere deltagernes demografiske karakteristika, fysiske undersøgelser, laboratorieundersøgelser, andre helbredsoplysninger og resultatindikatorerne. De kontinuerte variable vil blive beskrevet med middelværdier og standardafvigelse (eller median og interkvartilområde), mens den kategoriske variabel vil blive beskrevet med frekvens og procent. Andelen af ​​frafaldssager vil blive beregnet og analyseret.
   2. Sammenlignelig analyse Den vil blive brugt til at sammenligne de demografiske og andre baseline-karakteristika for at sikre sammenligneligheden af ​​de to grupper. Hvis de kontinuerte variable følger normalfordelingen, udføres t test; hvis ikke, vil rangsumstesten eller en normal transformation blive udført. For de kategoriske variabler udføres chi-square test eller Fishers eksakte test.
   3. Statistisk analyse for udfaldsmålene Mellem-gruppe forskelle for kategoriske og kontinuerte udfaldsvariable vil blive vurderet ved henholdsvis logistisk regression og lineær regression.
   4. Sikkerhedsanalyse Bivirkninger og reaktion vil blive listet og analyseret ved hjælp af chi-kvadrat-testen.
   5. Analysen for det primære udfald og vigtige udfaldsmålinger vil være baseret på både intention-to-treat-analysen og pr-protokolanalysen. Resultaterne af disse to analyser vil blive sammenlignet i den endelige analyse.