リンパ腫に対する PD1 阻害剤を含む腫瘍関連抗原特異的 T 細胞 (TAA-T)

この第 I 相非盲検多施設試験は、測定可能な疾患を有する再発/難治性 (rel/ref) リンパ腫患者に、PD1 阻害剤ニボルマブを使用して迅速に生成される多抗原特異的 T リンパ球を投与することの安全性を評価するように設計されています。グループA）または自家HSCT後の補助療法として（グループB）。

この研究では、まず合計 6 人の患者 (グループ A と B) を初期安全性モニタリングまたは DLT グループに登録し、その後追加の 12 人の患者 (グループ A に 6 人、グループ B に 6 人) を登録する拡大段階に進みます。 TAA-T細胞は、患者のPBMCから得られた患者のリンパ球から生成されます。

患者が TAA-T 細胞注入の適格基準を満たしている場合、患者（グループ A またはグループ B）は 2 週間の間隔で 2 回の TAA-T 細胞注入を受けます。注入の予想量は 1 ～ 10 cc です。

TAA-T 細胞とニボルマブは両方とも、以下の用量で投与されますが、両方の用量の漸増は以下のように許可されます。

• TAA-T 細胞の投与量: 1 回の注入あたり 2 x 107 細胞/m2
• ニボルマブ: 18 歳未満の患者には、2 週間ごとに 3 mg/kg/用量 (最大 240 mg/用量)。 18歳以上の成人患者の場合、2週間ごとに240mg、または4週間ごとに480mgの用量

最初の登録患者 2 名のうち、少なくとも 1 名の患者が上記の組み合わせ用量レベルで用量制限毒性基準 (セクション 6.4.1 に記載) を満たす場合、次の 2 名の患者には 1 x 107 細胞の TAA-T 細胞が投与されます。ニボルマブの用量を変更せずに /m2。 これら 2 人の患者のうち少なくとも 1 人の患者が毒性基準を満たした場合、ニボルマブの用量は、18 歳未満の患者の場合は 1 mg/kg/回、または 240 mg の投与を受けた場合は 100 mg、成人患者の場合は 480 mg の投与を受けた場合は 200 mg に減量されます。次の 2 人の患者には 18 年間投与され、TAA-T 細胞は 1x 107 細胞/m2 の同じ漸減用量で投与されます。

最初の TAA-T 細胞注入前に患者がニボルマブによる毒性を経験した場合、ニボルマブの毒性が解消され、ステロイドの投与量が 0.5 mg/kg/日未満に減らされた後に、TAA-T 細胞の投与を受けることができます。

安全段階が完了したら、さらに合計 12 人の患者が拡大コホートに登録されます。

患者は、最初の TAA-T 細胞注入の少なくとも 8 週間前にニボルマブを投与され、追加のニボルマブは、2 回目の TAA-T 細胞注入の 4 週間後に、最初の TAA 注入から 7 週目から投与されます。 T.. ニボルマブの 3 日を超える遅延は、PI と話し合った場合には治験実施計画書違反とみなされません。

最初の TAA-T 注入前のニボルマブの初回投与後に TAA-T 細胞の準備ができていない場合、患者は PI の裁量でさらに 8 週間ニボルマブ注入を続けることができます。 予定されている 2 回の点滴に対して TAA-T の数が不十分な場合は、追加の採血が行われる可能性があり、緊急治療が必要な疾患が急速に進行しない限り、患者はニボルマブの投与を続けることができます。 研究用量を満たすのに十分な数の TAA-T がない場合、PI の裁量により、より低用量の TAA-T が注入される場合があります。

疾患または反応が安定し、TAA-T 細胞に起因すると考えられるグレード 3 以上の毒性がなく、緊急治療を必要とする急速に進行する疾患の臨床証拠がない場合、グループ A の患者のみが追加投与 (3 ～ 8 回) の対象となります。

グループ B の患者の場合、TAA-T 細胞 (非動員) を生成するための血液を幹細胞採取前、または自己 HSCT 後 30 日目以降の任意の時点で採取します。 ニボルマブによる治療は、自動 HSCT 後 30 日目以降の任意の時点で開始します。 ニボルマブによる治療開始時に、PET/CT による代謝活動性疾患の証拠がない (ドーヴィルスコア 3 以下) 場合、患者はグループ B の対象となります。 自動 HSCT 前の <CMR)/CR (PET/CT による) でグループ B に適格な患者は、ニボルマブの開始前に CR (ドーヴィル スコア 3 以下) である必要があるか、または以下の場合にグループ A に移行できます。 PET/CTによると、代謝活動性疾患（ドーヴィルスコア4以上）があることが判明した。

患者は、TAA特異的T細胞の最初の注入後（評価目的で）少なくとも6週間は、ニボルマブを含む他の全身性抗悪性腫瘍剤の投与を受けるべきではないが、主治医が患者ケアにとって重要であると判断した場合には、そのような治療を追加することはできる。

グループ A の患者は、最初の TAA-T 細胞注入後の毒性と有効性について最初の 6 週間の評価が行われるまで、TAA-T 細胞の追加投与 (3 ～ 8 回) を受けることができません。

患者（グループAおよびB）は、TAA-Tの安全性評価が終了するまで（最初の注入から少なくとも6週間）、ニボルマブの次回投与を受けない。