Cellules T spécifiques de l'antigène associé à la tumeur (TAA-T) avec inhibiteur de PD1 pour le lymphome

Cet essai multisite ouvert de phase I est conçu pour évaluer l'innocuité de l'administration de lymphocytes T multi-antigènes spécifiques à génération rapide avec l'inhibiteur de PD1 Nivolumab, aux patients atteints d'un lymphome en rechute/réfractaire (rel/ref) présentant une maladie mesurable ( groupe A) ou comme traitement adjuvant après une GCSH autologue (groupe B).

Cette étude recrutera d'abord 6 patients au total (dans les groupes A et B) dans le groupe de surveillance de la sécurité initiale ou DLT avant la phase d'expansion où 12 patients supplémentaires (6 dans le groupe A et 6 dans le groupe B) seront recrutés. Les cellules TAA-T seront générées à partir des lymphocytes du patient obtenus à partir des PBMC du patient.

Si le patient répond aux critères d'éligibilité pour la perfusion de cellules TAA-T, le patient (groupe A ou groupe B) recevra deux perfusions de cellules TAA-T administrées à 2 semaines d'intervalle, où le volume de perfusion prévu est de 1 à 10 cc.

Les cellules TAA-T et Nivolumab seront administrés aux doses ci-dessous avec une diminution autorisée des deux doses comme suit :

• Dose de cellules TAA-T : 2 x 107 cellules/m2 par perfusion
• Nivolumab : pour les patients de moins de 18 ans, 3 mg/kg/dose (maximum 240 mg/dose) toutes les 2 semaines. Pour les patients adultes ≥ 18 ans, une dose de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines

Parmi les 2 premiers patients inscrits, si au moins un patient répond aux critères de toxicité limitant la dose (tels que décrits dans la section 6.4.1) au niveau de dose combiné mentionné ci-dessus, alors les 2 patients suivants recevront des cellules TAA-T à 1 x 107 cellules /m2 sans modification de la dose de Nivolumab. Si les critères de toxicité sont remplis par au moins un patient parmi ces 2 patients, alors la dose de Nivolumab sera réduite à 1 mg/kg/dose pour les patients < 18 ans ou 100 mg s'ils reçoivent une dose de 240 mg ou 200 mg s'ils reçoivent une dose de 480 mg pour les patients adultes ≥ 18 ans pour les 2 patients suivants et les cellules TAA-T seront administrées à la même dose désamorcée de 1x 107 cellules/m2.

Si le patient présente une toxicité de Nivolumab avant la première perfusion de cellules TAA-T, il peut recevoir les cellules TAA-T après la résolution des toxicités de Nivolumab et la posologie des stéroïdes a été réduite à moins de 0,5 mg/kg/jour.

Une fois la phase de sécurité terminée, 12 patients supplémentaires au total seront inscrits dans la cohorte d'expansion.

Les patients recevront des doses de Nivolumab au moins 8 semaines avant la première perfusion de cellules TAA-T et une ou des doses supplémentaires de Nivolumab seront administrées 4 semaines après la deuxième perfusion de cellules TAA-T à partir de la semaine 7 à compter de la première perfusion de TAA-T. T.. Les retards > 3 jours pour le Nivolumab ne seront pas considérés comme des violations du protocole s'ils sont discutés avec le PI.

Si les cellules TAA-T ne sont pas prêtes après les doses initiales de Nivolumab avant la première perfusion de TAA-T, les patients peuvent continuer les perfusions de Nivolumab pendant 8 semaines supplémentaires à la discrétion de l'IP. Si le nombre de TAA-T est insuffisant pour les deux perfusions prévues, du sang supplémentaire peut être prélevé et les patients peuvent continuer à prendre Nivolumab à moins qu'ils ne progressent rapidement avec une maladie nécessitant un traitement urgent. Si le nombre de TAA-T est insuffisant pour répondre à la dose de l'étude, une dose plus faible de TAA-T peut être perfusée à la discrétion du PI.

Seuls les patients du groupe A sont éligibles pour des doses supplémentaires (3 à 8) s'ils ont une maladie ou une réponse stable, n'ont pas de toxicité de grade ≥ 3 attribuée aux cellules TAA-T et n'ont pas de preuves cliniques d'une maladie évoluant rapidement nécessitant un traitement urgent.

Pour les patients du groupe B, le sang destiné à la génération de cellules TAA-T (non mobilisées) sera prélevé avant le prélèvement des cellules souches ou à tout moment après le jour 30 après l'auto-GCSH. Le traitement par Nivolumab commencera à tout moment après le jour 30 après l'auto-GCSH. Les patients sont éligibles pour le groupe B s'ils ne présentent aucun signe de maladie métaboliquement active par TEP/TDM (score de Deauville de 3 ou moins) au moment du début du traitement par Nivolumab. Les patients éligibles pour le groupe B avec <CMR)/RC (par TEP/TDM) avant l'auto-GCSH devront être en RC (score de Deauville de 3 ou moins) avant le début du Nivolumab ou peuvent être déplacés vers le groupe A si ils ont une maladie métaboliquement active (score de Deauville de 4 ou plus) par PET/CT.

Les patients ne doivent pas recevoir d'autres agents antinéoplasiques systémiques, y compris Nivolumab, pendant au moins 6 semaines après la première perfusion de lymphocytes T spécifiques du TAA (à des fins d'évaluation), bien qu'un tel traitement puisse être ajouté s'il est jugé essentiel pour les soins du patient par le médecin traitant.

Les patients du groupe A ne pourront pas recevoir de doses supplémentaires (3 à 8) de cellules TAA-T avant l'évaluation initiale de 6 semaines pour la toxicité et l'efficacité après la première perfusion de cellules TAA-T.

Les patients (groupes A et B) ne recevront pas les doses suivantes de Nivolumab avant la fin de l'évaluation de l'innocuité du TAA-T (au moins 6 semaines à compter de la première perfusion).