Tumor-geassocieerde antigeen-specifieke T-cellen (TAA-T) met PD1-remmer voor lymfoom

Deze open-label fase I-studie op meerdere locaties is opgezet om de veiligheid te evalueren van de toediening van snel gegenereerde multi-antigeen-specifieke T-lymfocyten met de PD1-remmer Nivolumab aan recidiverende/refractaire (rel/ref) lymfoompatiënten met meetbare ziekte ( groep A) of als aanvullende therapie na autologe HSCT (groep B).

Deze studie zal eerst in totaal 6 patiënten (in groep A en B) inschrijven in de initiële veiligheidsbewakings- of DLT-groep voorafgaand aan de uitbreidingsfase waar nog eens 12 patiënten (6 in groep A en 6 in groep B) zullen worden ingeschreven. TAA-T-cellen zullen worden gegenereerd uit de lymfocyten van de patiënt die zijn verkregen uit de PBMC van de patiënt.

Als de patiënt voldoet aan de criteria om in aanmerking te komen voor TAA-T-celinfusie, krijgt de patiënt (groep A of groep B) twee TAA-T-celinfusies met een tussenpoos van 2 weken, waarbij het verwachte infusievolume 1 tot 10 cc is.

Zowel TAA-T-cellen als Nivolumab zullen worden gegeven in de onderstaande doses met toegestane de-escalatie van beide doses als volgt:

• Dosis TAA-T-cellen: 2 x 107 cellen/m2 per infusie
• Nivolumab: Voor patiënten <18 jaar, 3 mg/kg/dosis (maximaal 240 mg/dosis) elke 2 weken. Voor volwassen patiënten ≥18 jaar, een dosis van 240 mg om de 2 weken of 480 mg om de 4 weken

Als van de eerste 2 ingeschreven patiënten ten minste één patiënt voldoet aan de dosisbeperkende toxiciteitscriteria (zoals beschreven in rubriek 6.4.1) bij het bovengenoemde combinatiedosisniveau, dan zullen de volgende 2 patiënten TAA-T-cellen krijgen met 1 x 107 cellen /m2 zonder wijziging van de dosis nivolumab. Als ten minste één patiënt van deze 2 patiënten aan de toxiciteitscriteria voldoet, wordt de dosis nivolumab verlaagd tot 1 mg/kg/dosis voor patiënten <18 jaar of 100 mg bij een dosis van 240 mg of 200 mg bij een dosis van 480 mg voor volwassen patiënten ≥ 18 jaar voor de volgende 2 patiënten en TAA-T-cellen zullen worden gegeven in dezelfde gedeëscaleerde dosis van 1x 107 cellen/m2.

In het geval dat de patiënt toxiciteit van nivolumab ervaart voorafgaand aan de eerste TAA-T-celinfusie, kunnen ze de TAA-T-cellen krijgen nadat de nivolumab-toxiciteiten zijn verdwenen en de dosering van steroïden is verlaagd met minder dan 0,5 mg/kg/dag.

Nadat de veiligheidsfase is voltooid, worden in totaal 12 extra patiënten ingeschreven in het uitbreidingscohort.

Patiënten zullen doses nivolumab krijgen minimaal 8 weken voorafgaand aan de eerste TAA-T-celinfusie en extra dosis(sen) van nivolumab zullen worden gegeven na 4 weken na de tweede TAA-T-celinfusie vanaf week 7 vanaf de eerste infusie van TAA- T.. Vertragingen >3 dagen voor de Nivolumab worden niet beschouwd als schendingen van het protocol indien besproken met de PI.

Als de TAA-T-cellen niet klaar zijn na de initiële doses nivolumab voorafgaand aan de eerste TAA-T-infusie, kunnen de patiënten naar goeddunken van de PI de infusies met nivolumab nog eens 8 weken voortzetten. Als er onvoldoende TAA-T's zijn voor de twee geplande infusies, kan extra bloed worden afgenomen en kunnen patiënten Nivolumab voortzetten, tenzij de ziekte snel verergert en dringende behandeling vereist. Als er onvoldoende TAA-T's zijn om aan de onderzoeksdosis te voldoen, kan naar goeddunken van de PI een lagere dosis TAA-T worden toegediend.

Alleen groep A-patiënten komen in aanmerking voor aanvullende doses (3 tot 8) als ze een stabiele ziekte of respons hebben, geen ≥ graad 3 toxiciteit hebben die wordt toegeschreven aan TAA-T-cellen en geen klinisch bewijs hebben van een snel voortschrijdende ziekte die dringende therapie vereist.

Voor groep B-patiënten zal bloed voor aanmaak voor TAA-T-cellen (niet-gemobiliseerd) worden verzameld voorafgaand aan de stamcelverzameling of op enig moment na dag 30 na auto-HSCT. De behandeling met nivolumab begint op elk moment na dag 30 na auto-HSCT. Patiënten komen in aanmerking voor groep B als ze geen bewijs hebben van metabolisch actieve ziekte door middel van PET/CT (Deauville-score van 3 of minder) op het moment dat de behandeling met nivolumab wordt gestart. Patiënten die in aanmerking komen voor groep B met <CMR)/CR (door middel van PET/CT) voorafgaand aan auto-HSCT, moeten in CR (Deauville-score van 3 of minder) zijn vóór de start van nivolumab of kunnen worden verplaatst naar groep A indien ze hebben een metabolisch actieve ziekte (Deauville-score van 4 of meer) volgens PET/CT.

Patiënten mogen gedurende ten minste 6 weken na de eerste infusie van TAA-specifieke T-cellen (voor evaluatiedoeleinden) geen andere systemische antineoplastische middelen, waaronder nivolumab, krijgen, hoewel een dergelijke behandeling kan worden toegevoegd als deze door de behandelend arts van cruciaal belang wordt geacht voor de patiëntenzorg.

Patiënten in Groep A kunnen geen aanvullende doses (3-8) TAA-T-cellen krijgen tot de eerste 6 weken durende evaluatie van toxiciteit en werkzaamheid na de eerste TAA-T-celinfusie.

Patiënten (Groep A en B) zullen geen volgende doses nivolumab krijgen totdat de veiligheidsevaluatie voor TAA-T is voltooid (minstens 6 weken na de eerste infusie).