脳に転移した BRAF 変異型黒色腫患者における局所治療前のエンコラフェニブとビニメチニブ (EBRAIN-MEL)

包含基準:

• 治験活動の実施前に、治験責任医師の治験審査委員会 (IRB)/独立倫理委員会 (IEC) によって承認された書面によるインフォームド コンセント。
• -切除不能な転移性皮膚黒色腫、または直径10〜50mmの1つ以上の脳転移を伴う未知の原発性黒色腫の組織学的診断が確認され、造影MRIで測定。
• 腫瘍組織に BRAF V600E または V600K 変異、あるいはその両方が存在する。
• バーセル日常生活動作指数 > 10。
• -18歳以上の被験者。
• 無症候性患者 (コホート 1) の ECOG 0-1、症候性患者 (コホート 2) の 0-2。
• -十分な血液学的機能（ヘモグロビン≥9 g / dL、輸血された可能性があります;血小板数≥100×109 / L;絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L。）
• -総ビリルビンレベル≤2.0×正常性の上限（ULN）およびASTおよびALTレベル≤2.5×ULNまたはASTおよびALTレベル≤5 x ULNによって定義される適切な肝機能（肝臓への転移性疾患が記録されている被験者の場合）。
• -血清クレアチニン≤2.0 x ULNまたは推定クレアチニンクリアランス≥30 mL /分 コッククロフト・ゴート式（または現地の機関標準法）による。
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン1.1に基づくガイドラインに従って、放射線学的または写真的方法で検出された少なくとも1つの測定可能な病変の証拠。
• -未治療の未治療の患者、または切除不能な局所進行性または転移性黒色腫に対する以前の第一選択免疫療法中または後に進行したが、無作為化の少なくとも6週間前に終了している必要がある患者;以前の補助療法は許可されています（例： IFN、IL-2 療法、その他の免疫療法、放射線療法または化学療法）、BRAF または MEK 阻害剤は、補助療法の設定で使用できます。標的療法によるアジュバント治療は、医学的に重篤で可逆的/制御された毒性（例：GGT上昇、CPK上昇、嘔吐）を除くグレード3～4の毒性を患者に引き起こさなかった。
• ステロイドまたは抗けいれん薬は、臨床的に必要な場合に許可され、用量を増やして投与されていません。
• -女性の被験者は、生殖能力のない可能性がある（つまり、病歴による閉経後：60歳以上で、代替の医学的原因なしで1年以上月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または病歴両側卵巣摘出術の）または研究登録時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
• 日常生活活動の正常な機能。
• -予定された訪問に出席し、治療スケジュールに従い、臨床試験およびその他の研究手順を受ける意欲と能力。

除外基準:

• ブドウ膜または粘膜黒色腫。
• -脳MRIでのみ見られ、患者にECOG 0-1があり、神経学的症状がないことを除いて、軟膜髄膜転移の病歴（ECOGが0-2の場合に症状のある患者が許可されるコホート2を除く）。
• 子宮頸部の上皮内がんまたは皮膚の扁平上皮がんを除いて、過去5年間に別のがんが適切に治療されたか、または適切に制御された限られた基底細胞皮膚がん。
• -中心性漿液性網膜症（CSR）、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴または現在の証拠、または網膜変性疾患（RDD）の病歴。
• 以前の全身化学療法治療、広範な脳放射線療法、局所進行切除不能または転移性黒色腫に対する標的療法; -免疫療法治療は許可されていますが、無作為化の少なくとも6週間前に終了している必要があります。
• ギルバート症候群の病歴。
• -転移性設定におけるBRAFまたはMEK阻害剤による以前の治療。 この治療は、アジュバント設定で許可されます（上記を参照）。 免疫療法による以前の治療は、転移性および補助療法の両方の設定で許可されます。
• -ヒト免疫不全ウイルス、または活動性のB型肝炎またはC型肝炎、またはその両方の既知の陽性血清学。
• -障害のある心血管機能または臨床的に重要な心血管疾患 「臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前<6か月）、心筋梗塞（登録前<6か月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ ≥ ニューヨーク心臓協会分類クラス II)、MUGA または心エコー検査で評価された LVEF < 50%、または投薬を必要とする深刻な心不整脈、または 3 回の平均ベースライン QTc 間隔 > 500 ミリ秒。
• 治療にもかかわらず制御されていない動脈性高血圧症。
• -中等度（チャイルドピュークラスB）または重度（チャイルドピュークラスC）の肝障害。
• 胃腸機能の障害。
• 高濃度のクレアチンキナーゼに関連する神経筋障害。
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
• -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態。
• -エンコラフェニブ、ビニメチニブまたはそれらの成分に対する既知の過敏症。
• グレード1を超えるNCI-CTCAE v 4.03の以前の治療に関連する毒性の持続;ただし、脱毛症および感覚神経障害グレード ≤ 2 は許容されます。
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングから研究治療の最終投与後180日までの非常に効果的な避妊を採用する意思がない。
• 既知のアルコールまたは薬物乱用。
• 錠剤やカプセルを飲み込めない。
• 総ラクターゼ欠損症またはグルコース - ガラクトース吸収不良。