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Encorafenib e binimetinib prima del trattamento locale in pazienti con melanoma mutante BRAF metastatico al cervello (EBRAIN-MEL)

12 maggio 2025 aggiornato da: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Fase II, studio clinico multicentrico per valutare l'attività di encorafenib e binimetinib somministrati prima del trattamento locale in pazienti con melanoma mutante BRAF metastatico al cervello

Studio clinico di fase II, con due coorti di pazienti inclusi in parallelo, tutti con melanoma BRAF mutato e metastasi cerebrali senza precedente trattamento locale nel cervello. La coorte 1 includerà pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e la coorte 2 includerà pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

48

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Spagna
      • Barcelona, Spagna
        • Hospital Clínic de Barcelona
      • Barcelona, Spagna, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Spagna
        • Hospital del Mar
      • Córdoba, Spagna
        • Hospital Universitario Reina Sofia
      • Lugo, Spagna, 27003
        • Hospital Lucus Augusti
      • Madrid, Spagna, 28034
        • Hospital Universitario Ramón y Cajal
      • Madrid, Spagna
        • H. U. Gregorio Marañón
      • Madrid, Spagna
        • Hospital Clinico San Carlos
      • Madrid, Spagna
        • Hospital Universitario La Paz
      • Málaga, Spagna
        • Hospital Regional Universitario de Malaga
      • Pamplona, Spagna
        • Clinica Universidad de Navarra
      • Sevilla, Spagna
        • Hospital Universitario Virgen Macarena
      • Valencia, Spagna
        • Hospital Universitario y Politécnico La Fe
      • Valencia, Spagna
        • Hospital General Universitario de Valencia
      • Zaragoza, Spagna
        • Hospital Miguel Servet
    • Baleares
      • Palma De Mallorca, Baleares, Spagna
        • Hospital Universitario Son Espases
    • Barcelona, Spain
      • Barcelona, Barcelona, Spain, Spagna, 08908
        • Institut Catala d'Oncologia Hospitalet
    • Cantabria
      • Santander, Cantabria, Spagna
        • Hospital Universitario Marques de Valdecilla
    • Cataluña
      • Barcelona, Cataluña, Spagna
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
    • Las Palmas
      • Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas, Spagna
        • Complejo Hospitalario Universitario Insular de Canarias
    • Murcia
      • El Palmar, Murcia, Spagna, 30120
        • Hospital Clinico Universitario Virgen de La Arrixaca

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Consenso informato scritto o approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) dello sperimentatore, prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di sperimentazione.
  • Diagnosi istologicamente confermata di melanoma cutaneo metastatico non resecabile o melanoma primario sconosciuto con una o più metastasi cerebrali con un diametro compreso tra 10 e 50 mm, misurato mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto.
  • Presenza di una mutazione BRAF V600E o V600K, o entrambe, nel loro tessuto tumorale.
  • Indice Barthel delle attività della vita quotidiana > 10.
  • Soggetti di età ≥ 18 anni.
  • ECOG 0-1 nei pazienti asintomatici (coorte 1), 0-2 nei pazienti sintomatici (coorte 2).
  • Funzione ematologica adeguata (emoglobina ≥ 9 g/dL, potrebbe essere stata trasfusa; conta piastrinica ≥ 100 × 109/L; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.)
  • Funzionalità epatica adeguata definita da un livello di bilirubina totale ≤ 2,0 × il limite superiore di normalità (ULN) e livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
  • Evidenza di almeno una lesione misurabile rilevata mediante metodi radiologici o fotografici secondo le linee guida basate sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
  • - Pazienti naïve non trattati o pazienti che sono progrediti durante o dopo una precedente immunoterapia di prima linea per melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile, ma devono essere terminati almeno 6 settimane prima della randomizzazione; è consentita una precedente terapia adiuvante (ad es. IFN, terapia IL-2, qualsiasi altra immunoterapia, radioterapia o chemioterapia), inibitori di BRAF o MEK possono essere utilizzati in ambito adiuvante, a condizione che la recidiva non si verifichi durante il trattamento adiuvante o entro 12 mesi dopo la fine di esso, e fornendo il trattamento adiuvante con terapia mirata non ha causato nel paziente alcuna tossicità di grado 3-4 escluse le tossicità clinicamente gravi e reversibili/controllate (es: aumento di GGT, aumento di CPK, vomito).
  • Gli steroidi o gli anticonvulsivanti sono consentiti se clinicamente necessari e non vengono somministrati in dosi crescenti.
  • I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
  • Normale funzionamento delle attività della vita quotidiana.
  • Disponibilità e capacità di partecipare alle visite programmate, seguire il programma di trattamento e sottoporsi a test clinici e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

  • Melanoma dell'uvea o della mucosa.
  • Storia di metastasi leptomeningee, con l'eccezione che si vedono solo nella risonanza magnetica cerebrale e il paziente ha ECOG 0-1 e nessun sintomo neurologico (ad eccezione della coorte 2, dove i pazienti sintomatici saranno ammessi se l'ECOG è 0-2).
  • Un altro tumore negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati o del carcinoma basocellulare limitato adeguatamente controllato.
  • Storia o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR), occlusione della vena retinica (RVO) o storia di malattia degenerativa della retina (RDD).
  • Qualsiasi precedente trattamento chemioterapico sistemico, radioterapia cerebrale estesa, terapia mirata per melanoma non resecabile o metastatico localmente avanzato; Il trattamento immunoterapico è consentito ma deve essere terminato almeno 6 settimane prima della randomizzazione.
  • Storia della sindrome di Gilbert.
  • Precedente trattamento con un inibitore BRAF o MEK in ambito metastatico. Questo trattamento sarà consentito nel contesto adiuvante (vedi sopra). Saranno consentiti precedenti trattamenti con immunoterapia sia in ambito metastatico che adiuvante.
  • Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana, o un'infezione attiva da epatite B o epatite C, o entrambe.
  • Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative "Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): accidente cerebrovascolare/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia ( ≥ New York Heart Association Classificazione Classe II), una LVEF <50% valutata da MUGA o ecocardiografia, o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o un intervallo QTc basale medio triplo> 500 ms.
  • Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento medico.
  • Compromissione epatica moderata (classe Child Pugh B) o grave (classe Child Pugh C).
  • Compromissione della funzione gastrointestinale.
  • Disturbi neuromuscolari associati ad alte concentrazioni di creatina chinasi.
  • Donne incinte o che allattano (in allattamento).
  • Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
  • Ipersensibilità nota a encorafenib, binimetinib o ai loro componenti.
  • Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 sono accettabili.
  • Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • Abuso noto di alcol o droghe.
  • Incapacità di deglutire compresse o capsule.
  • Deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: COMBO450

Encorafenib - per via orale, capsule da 75 mg e 50 mg Binimetinib - per via orale, compresse da 15 mg

In ogni coorte, i pazienti saranno trattati con encorafenib 450 mg una volta al giorno e binimetinib 45 mg due volte al giorno fino a PD o morte.
Droga: encorafenib

Encorafenib 75 mg e 50 mg (capsule) per 450 mg al giorno per somministrazione orale per 56 giorni e dopo radioterapia locale.

Se non viene segnalata alcuna progressione della progressione della malattia (PD), il trattamento continuerà fino a PD, tossicità inaccettabile o morte.

Altri nomi:
  • Braftovi
Droga: binimetinib
Binimetinib 15 mg (compresse) per 45 mg/12 ore per somministrazione orale per 56 giorni e dopo radioterapia locale.
Altri nomi:
  • Mektovi
Radiazione: Radioterapia dell'intero cervello

L'intero volume target di pianificazione del cervello (PTV) riceverà 30 Gy in 10 frazioni.

Il trattamento verrà somministrato una volta al giorno, 5 frazioni a settimana, da 2 a 2,5 settimane.

Radiazione: Radiochirurgia/radiochirurgia stereotassica

La selezione della dose deve basarsi sui dati precedentemente pubblicati del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), con la modifica della dose lasciata al medico curante. La dose totale dipenderà dalle dimensioni della(e) lesione(i) metastatica(e) e dalla vicinanza alle strutture critiche.

Le dosi suggerite sono le seguenti: 1 frazione x 15-25 Gy; 3 frazioni x 9-11 Gy; 5 frazioni x 6-7 Gy; o 6 frazioni x 5-6 Gy.

Per GTV > 20 mm potrebbe essere preferita la radioterapia stereotassica ipofrazionata. Il trattamento verrà somministrato una volta al giorno, a giorni alterni, 3 frazioni a settimana.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta obiettiva intracranica (IORR) mediante RECIST 1.1 modificato prima del trattamento di radioterapia locale nel set di dati completo
Lasso di tempo: 24 mesi dopo l'inizio del trattamento

Iorr calcolato come proporzione di paziente con una migliore risposta intracranica complessiva della risposta completa (CR) o della risposta parziale (PR) prima del trattamento locale secondo Recist 1.1 modificato.

RECIST 1.1 modificato è costituito da:

Fino a 5 lesioni intracraniche potrebbero essere selezionate poiché lesioni target le lesioni target potrebbero avere un diametro più lungo ≥ 5 mm quando valutato mediante risonanza magnetica potenziata dal contrasto

Questo endpoint è stato anche riportato in modo indipendente in pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e asintomatiche.
24 mesi dopo l'inizio del trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Durata della risposta intracranica
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Calcolato come tempo dalla data della prima documentata CR o PR alla prima progressione intracranica documentata o morte a causa dell'accesso al cancro sottostante a RECIST 1.1 modificato, in pazienti con CR o PR intracranico documentato prima del trattamento locale.
Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Sopravvivenza libera da progressione intracranica (IPFS) di RECIST 1.1
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Definito come il tempo dalla data di inclusione alla data della prima progressione o morte della malattia intracranica documentata dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La PFS è stata determinata in base alla valutazione del tumore (criteri modificati di RECIST 1.1). Le valutazioni dell'investigatore locale sono state utilizzate per le analisi. Quei pazienti che erano vivi e non avevano progredito all'ultimo follow-up, la data di progressione è stata censurata alla data dell'ultimo follow-up. I pazienti senza test di immagine aggiuntivi oltre al basale sono stati censurati il ​​giorno dopo l'inclusione.
Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Sopravvivenza libera da progressione extracranica (EPF) in entrambe le coorti
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Definito come il tempo dalla data di inclusione alla data della prima progressione o morte della malattia extracranica documentata dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La PFS è stata determinata in base alla valutazione del tumore (criteri RECIST versione 1.1). Le valutazioni dell'investigatore locale sono state utilizzate per le analisi. Quei pazienti che erano vivi e non avevano progredito all'ultimo follow-up, la data di progressione è stata censurata alla data dell'ultimo follow-up. I pazienti senza test di immagine aggiuntivi oltre al basale sono stati censurati il ​​giorno dopo l'inclusione.
Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Tassi privi di progressione intracranica
Lasso di tempo: A 6 mesi (settimana 24), 12 mesi (settimana 48) e 24 mesi (settimana 96)
Proporzione di pazienti liberi dalla progressione intracranica valutata da Recist modificato a 6 mesi (settimana 24), 12 mesi (settimana 48) e 24 mesi (settimana 96) considerando la data di inclusione stimata tramite il metodo Kaplan-Meier
A 6 mesi (settimana 24), 12 mesi (settimana 48) e 24 mesi (settimana 96)
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Calcolato come ora dalla data di inclusione fino alla data di morte dovuta a qualsiasi causa.
Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Tassi di sopravvivenza globali
Lasso di tempo: A 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi

Proporzione di pazienti vivi a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi considerando la data di inclusione stimata usando Kaplan-Meier.

I pazienti vivi al momento dell'analisi sono stati censurati alla data del loro ultimo follow-up.
A 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi
Numero di partecipanti con eventi avversi legati al trattamento come valutato da CTCAE V4.0
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi

Numero di pazienti che hanno avuto eventi avversi legati al trattamento. Questi eventi sono stati classificati da CTCAE, una scala che varia da 0 (meno intensa; nessun evento) a 5 (morte).

Qui riportiamo il numero di pazienti che vivono eventuali tossicità di grado e il numero di pazienti che vivono tossicità di alto grado (di grado 3-5).
Durante tutto il periodo di studio, fino a circa 24 mesi
Modifica della qualità della vita alla settimana 8 in entrambe le coorti in base alla scala Eortc QLQ 30
Lasso di tempo: 8 settimane

Il questionario EORTC QLQ-C30 è validato per il cancro. È composto da 30 domande o articoli che valutano QOL. Il questionario è strutturato in 5 scale funzionali Funzionamento fisico, attività quotidiane, funzionamento emotivo, funzionamento cognitivo e funzionamento sociale), 3 scale dei sintomi (fatica, dolore e nausea, vomito), 1 scala di stato di salute globale e 6 oggetti indipendenti (dispnea, insonnia, anoressia, costipazione, diarrea e impatto economico). I valori tra 1 e 4 (1: per niente, 2: un po ', 3: abbastanza, 4: molto) sono assegnati in base alle risposte del paziente all'articolo, solo negli elementi 29 e 30 sono valutati con un punteggio da 1 a 7 (1: terribile, 7: eccellente).

I punteggi ottenuti sono standardizzati e si ottiene un punteggio compreso tra 0 e 100, il che determina il livello di impatto del cancro sul paziente su ciascuna delle scale. Valori più alti indicano prestazioni migliori
8 settimane
Modifica della qualità della vita alla settimana 24 in entrambe le coorti in base alla scala Eortc QLQ 30
Lasso di tempo: 24 settimane

Il questionario EORTC QLQ-C30 è validato per il cancro. È composto da 30 domande o articoli che valutano QOL. Il questionario è strutturato in 5 scale funzionali Funzionamento fisico, attività quotidiane, funzionamento emotivo, funzionamento cognitivo e funzionamento sociale), 3 scale dei sintomi (fatica, dolore e nausea, vomito), 1 scala di stato di salute globale e 6 oggetti indipendenti (dispnea, insonnia, anoressia, costipazione, diarrea e impatto economico). I valori tra 1 e 4 (1: per niente, 2: un po ', 3: abbastanza, 4: molto) sono assegnati in base alle risposte del paziente all'articolo, solo negli elementi 29 e 30 sono valutati con un punteggio da 1 a 7 (1: terribile, 7: eccellente).

I punteggi ottenuti sono standardizzati e si ottiene un punteggio compreso tra 0 e 100, il che determina il livello di impatto del cancro sul paziente su ciascuna delle scale. Valori più alti indicano prestazioni migliori
24 settimane
Tassi extracranici privi di progressione
Lasso di tempo: A 6 mesi (settimana 24), 12 mesi (settimana 48) e 24 mesi (settimana 96)
Proporzione di pazienti privi di progressione extracranica valutata da Recist modificato a 6 mesi (settimana 24), 12 mesi (settimana 48) e 24 mesi (settimana 96) considerando la data di inclusione stimata tramite il metodo Kaplan-Meier
A 6 mesi (settimana 24), 12 mesi (settimana 48) e 24 mesi (settimana 96)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Collaboratori

Pierre Fabre Medicament
MFAR

Investigatori

  • Cattedra di studio: Iván Márquez Rodaz, M.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañon
  • Cattedra di studio: Alfonso Berrocal Jaime, M.D., Hospital Universitario General de Valencia

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 luglio 2019

Completamento primario (Effettivo)

10 ottobre 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

31 luglio 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 marzo 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 aprile 2019

Primo Inserito (Effettivo)

2 aprile 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

21 maggio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 maggio 2025

Ultimo verificato

1 maggio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GEM-1802
  • 2018-002530-20 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

INDECISO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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