Encorafenib und Binimetinib vor der lokalen Behandlung bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom mit Metastasen im Gehirn (EBRAIN-MEL)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Prüfers genehmigt wurde, vor der Durchführung von Studienaktivitäten.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen metastasierten kutanen Melanoms oder eines unbekannten primären Melanoms mit einer oder mehreren Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von 10 bis 50 mm, gemessen durch kontrastverstärktes MRT.
• Vorhandensein einer BRAF-V600E- oder V600K-Mutation oder beider in ihrem Tumorgewebe.
• Barthel-Index der Aktivitäten des täglichen Lebens > 10.
• Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• ECOG 0–1 bei asymptomatischen Patienten (Kohorte 1), 0–2 bei symptomatischen Patienten (Kohorte 2).
• Angemessene hämatologische Funktion (Hämoglobin ≥ 9 g/dl, möglicherweise transfundiert; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.)
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2,0 × der oberen Normgrenze (ULN) und AST- und ALT-Spiegel ≤ 2,5 × ULN oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 × ULN (für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung).
• Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode).
• Nachweis von mindestens einer messbaren Läsion, die durch radiologische oder fotografische Methoden gemäß den Richtlinien basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 nachgewiesen wurde.
• Naive unbehandelte Patienten oder Patienten, die unter oder nach einer vorangegangenen Erstlinien-Immuntherapie bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom Fortschritte gemacht haben, die jedoch mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung beendet sein müssen; vorherige adjuvante Therapie ist zulässig (z. IFN, IL-2-Therapie, jede andere Immun-, Strahlen- oder Chemotherapie), BRAF- oder MEK-Inhibitoren können im adjuvanten Setting eingesetzt werden, sofern der Rückfall nicht während der adjuvanten Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Ende auftritt und vorausgesetzt Die adjuvante Behandlung mit zielgerichteter Therapie verursachte bei dem Patienten keine Toxizität Grad 3-4, ausgenommen medizinisch schwerwiegende und reversible/kontrollierte Toxizitäten (z. B.: GGT-Erhöhung, CPK-Erhöhung, Erbrechen).
• Steroide oder Antikonvulsiva sind erlaubt, wenn sie klinisch erforderlich sind und nicht in steigender Dosis verabreicht werden.
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Normales Funktionieren der Aktivitäten des täglichen Lebens.
• Bereitschaft und Fähigkeit, an geplanten Besuchen teilzunehmen, den Behandlungsplan einzuhalten und sich klinischen Tests und anderen Studienverfahren zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Aderhaut- oder Schleimhautmelanom.
• Vorgeschichte von leptomeningealen Metastasen, mit der Ausnahme, dass sie nur in der MRT des Gehirns zu sehen sind und der Patient ECOG 0-1 und keine neurologischen Symptome hat (außer Kohorte 2, wo symptomatische Patienten zugelassen werden, wenn ECOG 0-2 ist).
• Eine andere Krebserkrankung in den letzten fünf Jahren, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die angemessen behandelt wurden, oder begrenzter Basalzell-Hautkrebs, der angemessen kontrolliert wurde.
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung (RDD).
• Jede vorangegangene systemische Chemotherapie, ausgedehnte Strahlentherapie des Gehirns, zielgerichtete Therapie bei lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Melanom; Eine Immuntherapiebehandlung ist zulässig, muss jedoch mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung beendet worden sein.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF- oder MEK-Inhibitor bei metastasiertem Setting. Diese Behandlung ist im adjuvanten Setting erlaubt (siehe oben). Vorherige Behandlungen mit Immuntherapie sind sowohl im metastasierten als auch im adjuvanten Setting zulässig.
• Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus oder eine aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder beides.
• Eingeschränkte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen „Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz ( ≥ Klassifikationsklasse II der New York Heart Association), eine LVEF < 50 %, bewertet durch MUGA oder Echokardiographie, oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder ein dreifaches durchschnittliches QTc-Intervall zu Studienbeginn > 500 ms."
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung.
• Mittelschwere (Child-Pugh-Klasse B) oder schwere (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion.
• Neuromuskuläre Störungen im Zusammenhang mit hohen Konzentrationen von Kreatinkinase.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Encorafenib, Binimetinib oder deren Bestandteile.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
• Totaler Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.