Encorafenib en binimetinib vóór lokale behandeling bij patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom metastatisch in de hersenen (EBRAIN-MEL)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming of goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de onderzoeker, voorafgaand aan de uitvoering van onderzoeksactiviteiten.
• Histologisch bevestigde diagnose van inoperabel gemetastaseerd huidmelanoom, of onbekend primair melanoom met één of meer hersenmetastasen met een diameter van 10 tot 50 mm, gemeten met contrastversterkte MRI.
• Aanwezigheid van een BRAF V600E- of V600K-mutatie, of beide, in hun tumorweefsel.
• Barthel-index van activiteiten van het dagelijks leven > 10.
• Onderwerpen van ≥ 18 jaar.
• ECOG 0-1 bij asymptomatische patiënten (cohort 1), 0-2 bij symptomatische patiënten (cohort 2).
• Adequate hematologische functie (hemoglobine ≥ 9 g/dl, mogelijk getransfundeerd; aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.)
• Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤ 2,0 × de bovengrens van normaliteit (ULN) en ASAT- en ALAT-waarden ≤ 2,5 × ULN of ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN (voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever).
• Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (of lokale institutionele standaardmethode).
• Bewijs van ten minste één meetbare laesie zoals gedetecteerd door radiologische of fotografische methoden volgens richtlijnen gebaseerd op Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
• Naïeve, onbehandelde patiënten of patiënten bij wie progressie is opgetreden tijdens of na eerdere eerstelijnsimmunotherapie voor inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom, maar deze moet ten minste 6 weken vóór randomisatie zijn beëindigd; voorafgaande adjuvante therapie is toegestaan ​​(bijv. IFN-, IL-2-therapie, elke andere immunotherapie, radiotherapie of chemotherapie), BRAF- of MEK-remmers kunnen in de adjuvante setting worden gebruikt, op voorwaarde dat de terugval niet optreedt tijdens de adjuvante behandeling of binnen 12 maanden na het einde ervan, en mits de adjuvante behandeling met gerichte therapie veroorzaakte bij de patiënt geen graad 3-4 toxiciteit, met uitzondering van medisch ernstige en reversibele/gecontroleerde toxiciteiten (bijv. GGT-verhoging, CPK-verhoging, braken).
• Steroïden of anti-epileptica zijn toegestaan ​​indien klinisch nodig en worden niet in toenemende dosis toegediend.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
• Normaal functioneren van dagelijkse activiteiten.
• Bereidheid en mogelijkheid om geplande bezoeken bij te wonen, het behandelingsschema te volgen en klinische tests en andere studieprocedures te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Uveal of mucosaal melanoom.
• Voorgeschiedenis van leptomeningeale metastasen, met de uitzondering dat deze alleen worden gezien op MRI van de hersenen en dat de patiënt ECOG 0-1 heeft en geen neurologische symptomen (behalve cohort 2, waar symptomatische patiënten worden toegelaten als ECOG 0-2 is).
• Een andere vorm van kanker in de afgelopen vijf jaar, met uitzondering van in situ carcinoom van de baarmoederhals of plaveiselcelcarcinoom van de huid die adequaat is behandeld of beperkte basaalcelhuidkanker die adequaat is gecontroleerd.
• Voorgeschiedenis van of actueel bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR), retinale veneuze occlusie (RVO) of voorgeschiedenis van retinale degeneratieve ziekte (RDD).
• Elke eerdere systemische chemotherapiebehandeling, uitgebreide radiotherapie van de hersenen, gerichte therapie voor lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd melanoom; Behandeling met immunotherapie is toegestaan, maar moet minimaal 6 weken voor randomisatie zijn beëindigd.
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• Eerdere behandeling met een BRAF- of MEK-remmer in een gemetastaseerde setting. Deze behandeling is toegestaan ​​in de adjuvante setting (zie hierboven). Eerdere behandelingen met immunotherapie zijn toegestaan ​​in zowel de gemetastaseerde als de adjuvante setting.
• Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus, of een actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie, of beide.
• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen "Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina pectoris, congestief hartfalen ( ≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), een LVEF < 50% geëvalueerd door MUGA of echocardiografie, of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen of een drievoudig gemiddeld basislijn QTc-interval > 500 ms."
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks medische behandeling.
• Matige (Child-Pugh-klasse B) of ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie.
• Neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met hoge concentraties creatinekinase.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.
• Bekende overgevoeligheid voor encorafenib, binimetinib of hun componenten.
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van Graad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia en sensorische neuropathie Graad ≤ 2 zijn echter acceptabel.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
• Onvermogen om tabletten of capsules door te slikken.
• Totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.