Энкорафениб и биниметиниб перед местным лечением у пациентов с меланомой с мутацией BRAF, метастазирующей в головной мозг (EBRAIN-MEL)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом исследователя (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) до проведения каких-либо исследований.
• Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной метастатической меланомы кожи или неизвестной первичной меланомы с одним или несколькими метастазами в головной мозг диаметром от 10 до 50 мм, измеренный с помощью МРТ с контрастным усилением.
• Наличие мутации BRAF V600E или V600K или обеих в опухолевой ткани.
• Индекс Бартеля повседневной деятельности > 10.
• Субъекты в возрасте ≥ 18 лет.
• ECOG 0-1 у бессимптомных пациентов (группа 1), 0-2 у пациентов с симптомами (когорта 2).
• Адекватная гематологическая функция (гемоглобин ≥ 9 г/дл, возможно переливание; количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л; абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л.)
• Адекватная функция печени определяется уровнем общего билирубина ≤ 2,0 × верхней границы нормы (ВГН) и уровнями АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН или уровнями АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН (для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
• Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта (или стандартным методом местного учреждения).
• Доказательства по крайней мере одного измеримого поражения, обнаруженного рентгенологическими или фотографическими методами в соответствии с рекомендациями, основанными на критериях оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
• Наивные нелеченые пациенты или пациенты, у которых прогрессирование на фоне предшествующей иммунотерапии первой линии или после нее по поводу нерезектабельной местно-распространенной или метастатической меланомы, но оно должно было закончиться не менее чем за 6 недель до рандомизации; разрешена предшествующая адъювантная терапия (например, IFN, IL-2 терапия, любая другая иммунотерапия, лучевая терапия или химиотерапия), ингибиторы BRAF или MEK могут быть использованы в адъювантных условиях при условии, что рецидив не возникнет во время адъювантного лечения или в течение 12 месяцев после его окончания, и при условии адъювантное лечение с помощью таргетной терапии не вызывало у пациента какой-либо токсичности 3-4 степени, за исключением серьезной с медицинской точки зрения и обратимой/контролируемой токсичности (например, повышение уровня ГГТ, повышение уровня КФК, рвота).
• Стероиды или противосудорожные препараты разрешены при клинической необходимости и не вводятся в возрастающей дозе.
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Нормальное функционирование повседневной жизнедеятельности.
• Готовность и способность посещать плановые визиты, следовать графику лечения и проходить клинические анализы и другие исследовательские процедуры.

Критерий исключения:

• Увеальная или слизистая меланома.
• В анамнезе лептоменингеальные метастазы, за исключением того, что они видны только на МРТ головного мозга и у пациента имеется ECOG 0-1 и отсутствуют неврологические симптомы (за исключением когорты 2, где пациенты с симптомами будут допущены, если ECOG равен 0-2).
• Другой рак за последние пять лет, за исключением карциномы in situ шейки матки или плоскоклеточного рака кожи, адекватно леченного или ограниченного базальноклеточного рака кожи, адекватно контролируемого.
• История или текущие данные о центральной серозной ретинопатии (CSR), окклюзии вен сетчатки (RVO) или истории дегенеративного заболевания сетчатки (RDD).
• Любое предшествующее системное химиотерапевтическое лечение, обширная лучевая терапия головного мозга, таргетная терапия местно-распространенной нерезектабельной или метастатической меланомы; Иммунотерапевтическое лечение разрешено, но должно быть прекращено не менее чем за 6 недель до рандомизации.
• История синдрома Жильбера.
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF или MEK при наличии метастазов. Это лечение будет разрешено в качестве адъювантной терапии (см. выше). Предшествующее лечение иммунотерапией будет разрешено как в метастатических, так и в адъювантных условиях.
• Известный положительный серологический результат на вирус иммунодефицита человека или активный гепатит В или гепатит С, или и то, и другое.
• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания «Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность ( ≥ Класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), ФВ ЛЖ < 50% по данным MUGA или эхокардиографии, или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или трехкратное среднее исходное значение интервала QTc > 500 мс».
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение.
• Умеренная (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелая (класс С по Чайлд-Пью) печеночная недостаточность.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта.
• Нервно-мышечные расстройства, связанные с высокими концентрациями креатинкиназы.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Известная гиперчувствительность к энкорафенибу, биниметинибу или их компонентам.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v 4.03; однако алопеция и сенсорная невропатия ≤ 2 степени допустимы.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью в период от скрининга до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Невозможность проглотить таблетки или капсулы.
• Тотальная лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.