月経周期の異なる時期における経口ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アンタゴニストのホルモン効果

ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) とその類似体は、1970 年代初頭から臨床医学で利用されてきました。 GnRH 類似体は、天然の GnRH よりも半減期が長く、より強力です。 より生理学的な拍動性の方法ではなく、継続的に投与すると、下垂体性腺刺激ホルモンの最初の刺激の後に下垂体の脱感作が続きます。 これは最終的に下垂体 - 性腺軸の阻害につながります。 このダウンレギュレーションにより、思春期早発症、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、前立腺がん、生殖補助医療 (ART) など、さまざまな病状の治療に GnRH アゴニストを使用することが容易になります 1,2。

GnRH アゴニストと同様に、GnRH のアンタゴニストは、下垂体および卵巣ホルモンの産生を効率的に抑制することが証明されています。 ただし、アゴニストとは異なり、GnRH アンタゴニストは GnRH 受容体に競合的に結合します 1,2。 アンタゴニストは、初期フレア効果をバイパスし、GnRH 受容体の下垂体脱感作のための投与の初期期間を必要としません。 その結果、ゴナドトロピン分泌の迅速な防止と卵巣に対するアンタゴニスト効果があります1-4。

GnRH アンタゴニストを使用すると効率が向上するだけでなく、従来の GnRH アゴニストと比較して副作用が少なく、忍容性が高いことが示されています 1-5。 特に ART では、GnRH アゴニストはのぼせ、卵巣嚢胞形成、および卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) に関連しています 6。 逆に、GnRH アンタゴニストは OHSS の発生率を大幅に低下させることが示されており、嚢胞の発生やほてりとは関連していません 6。 ART の文献では、GnRH 拮抗薬の投与はガニレリクス、デチレリクス、またはセトロチドとして処方された皮下注射によるものであることに注意することが重要です 3-5。

Fluker らは、月経周期のさまざまな時点 (卵胞期中期、排卵前期、黄体期初期) に投与した場合の皮下 GnRH アンタゴニストのゴナドトロピンおよび卵巣ホルモン産生への影響を調査しました 5。 研究者らは、GnRH 拮抗薬が月経周期の段階に関係なくゴナドトロピン ホルモンを首尾よく抑制することを発見しました。 卵巣ホルモンの抑制、特に LH サージの抑制は、GnRH アンタゴニストが卵胞期中期および黄体初期に投与された場合にのみ明らかでした 5。

皮下注射を回避し、患者への投与を容易にするために、経口 GnRH 拮抗薬である Elagolix が最近開発されました。 研究によると、エラゴリクスは、その注射製剤と比較して、性腺刺激ホルモンおよび卵巣ホルモンを同様に抑制することが示されています7。

Ngらは、21日間にわたるエラゴリクスの薬物動態を調査すると同時に、自然の月経周期中に投与された場合のさまざまな用量でのエラゴリクスの性腺刺激ホルモンおよび卵巣ホルモンの抑制についても調査しました7。 エラゴリクスの最大濃度までの時間は 1.0 ～ 1.5 時間で、半減期は約 4 ～ 6 時間でした。 卵胞刺激ホルモン (FSH) および LH の最大の抑制は、投与されたすべての用量で発生しましたが、最大の抑制は、エラゴリクス 300mg BID および 400mg BID グループで見られました。 ベースライン FSH および LH へのリバウンドは、エラゴリクスの最終投与から 24 ～ 48 時間以内に明らかでした。 最大のエストラジオール抑制は、200mg BID 以上の用量で投与されたときに見られ、最大のプロゲステロン抑制は、100mg BID 以上のすべての用量で見られました。 エラゴリクスは 21 日間投与されましたが、ゴナドトロピンと卵巣ホルモンのレベルの最大の低下は、いずれの用量でも投与の最初の 3 日間で見られました 7。

これまでのところ、連邦医薬品局 (FDA) は、子宮内膜症に関連する中等度から重度の痛みの管理に elagolix を承認しています。 承認されたレジメンには、1 日 1 回 150mg の錠剤 1 つまたは 1 日 2 回 200mg の錠剤 1 つが含まれます 7-10。 注射可能な GnRH アンタゴニストと同様に、経口 GnRH アンタゴニストは、エストロゲン分泌の抑制を介して子宮内膜症の疼痛症状を効率的に管理します。 エストロゲンは、子宮内膜に対する刺激効果と女性の炎症環境に対する刺激効果を介して、局所レベルと全身レベルの両方で、子宮内膜症の病態生理学において役割を果たすと考えられています 10。

エラゴリクスは、注射可能な GnRH アンタゴニストと同様に、ゴナドトロピンおよび卵巣ホルモンを効果的に抑制することが証明されていますが、エラゴリクスは、ART7 の場合など、子宮内膜症以外の状態ではまだ使用されていません。 より具体的には、COHの症例に対する短期間のエラゴリクスの影響はまだ研究されていません。

Ng らのデータを主観的に見ると、エラゴリクスを投与してから最初の 3 日以内に FSH、LH、エストラジオール、およびプロゲステロンが急激に減少し、これらの濃度は減少し続けますが、4 日目から 21 日目までは傾きが緩やかになります。投与の7。 ホルモン抑制には最初の 3 日間が重要なようです 7。