Efeitos Hormonais do Antagonista do Hormônio Liberador de Gonadotrofina Oral (GnRH) em Diferentes Períodos do Ciclo Menstrual

O hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e seus análogos têm sido utilizados na medicina clínica desde o início da década de 1970. O análogo de GnRH é mais potente com uma meia-vida mais longa do que o GnRH nativo. Quando administrado continuamente, em vez de uma forma pulsátil mais fisiológica, a estimulação inicial dos gonadotrofos hipofisários é seguida pela dessensibilização hipofisária1,2. Em última análise, isso leva à inibição do eixo pituitário-gonadal. Esta regulação facilita o uso de agonistas de GnRH para o tratamento de várias condições médicas, incluindo puberdade precoce, endometriose, leiomiomas uterinos, câncer de próstata e tecnologia de reprodução assistida (ART)1,2.

Assim como os agonistas de GnRH, os antagonistas de GnRH provaram suprimir eficientemente a produção hormonal hipofisária e ovariana. No entanto, ao contrário do agonista, o antagonista de GnRH se liga competitivamente ao receptor de GnRH1,2. O antagonista contorna o efeito de exacerbação inicial e não requer o período inicial de administração para a dessensibilização pituitária dos receptores de GnRH. Como resultado, há rápida prevenção da secreção de gonadotrofinas e efeito antagonista no ovário1-4.

Além da maior eficiência do uso de um antagonista de GnRH, ele se mostrou mais tolerável e com menos efeitos colaterais quando comparado ao antigo agonista de GnRH1-5. Particularmente na ART, os agonistas de GnRH estão associados a ondas de calor, formação de cistos ovarianos e síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS)6. Por outro lado, os antagonistas de GnRH demonstraram reduzir significativamente a incidência de OHSS e não estão associados ao desenvolvimento de cistos ou ondas de calor6. É importante notar que na literatura sobre ART, a administração de um antagonista de GnRH tem sido via injeção subcutânea, formulada como ganirelix, detirelix ou cetrotide3-5.

Fluker et al investigaram o impacto do antagonista de GnRH subcutâneo na produção de gonadotrofina e hormônio ovariano quando administrado em diferentes pontos do ciclo menstrual: fase folicular média, fase pré-ovulatória e fase lútea inicial5. Os investigadores descobriram que o antagonista de GnRH suprimiu com sucesso os hormônios gonadotrofinas, independentemente da fase do ciclo menstrual. A supressão dos hormônios ovarianos, e particularmente a supressão do pico de LH, foi evidente apenas quando o antagonista de GnRH foi administrado nas fases folicular média e lútea inicial5.

Em um esforço para evitar uma injeção subcutânea e facilitar a administração ao paciente, um antagonista oral de GnRH foi desenvolvido recentemente: Elagolix. A pesquisa mostrou que elagolix suprime de forma semelhante a gonadotrofina e os hormônios ovarianos em comparação com seu formulário injetável7.

Ng et al investigaram a farmacocinética do elagolix durante um período de 21 dias, enquanto também investigavam a supressão dos hormônios gonadotrópicos e ovarianos pelo elagolix em doses variadas quando administrado durante um ciclo menstrual natural7. O tempo até a concentração máxima de elagolix foi de 1,0-1,5 horas, com uma meia-vida de cerca de 4-6 horas. Enquanto a supressão máxima do hormônio folículo estimulante (FSH) e LH ocorreu em todas as doses administradas, a supressão máxima foi observada nos grupos de elagolix 300 mg BID e 400 mg BID. O rebote para FSH e LH basais foi evidente dentro de 24-48 horas a partir da última dose de elagolix. A supressão máxima de estradiol foi observada quando administrada em doses de 200 mg BID ou superiores, e a supressão máxima de progesterona foi observada em todas as doses de 100 mg BID ou superiores. Enquanto o elagolix foi administrado por um período de 21 dias, a maior diminuição nos níveis de gonadotrofinas e hormônios ovarianos foi observada nos primeiros três dias de administração em qualquer dose7.

Até agora, a Federal Drug Administration (FDA) aprovou o elagolix para o tratamento da dor moderada a intensa associada à endometriose. Os esquemas aprovados incluem um comprimido de 150 mg uma vez ao dia ou um comprimido de 200 mg duas vezes ao dia7-10. Como o antagonista de GnRH injetável, o antagonista de GnRH oral gerencia eficientemente os sintomas de dor na endometriose por meio da supressão da secreção de estrogênio. Acredita-se que o estrogênio desempenhe um papel na fisiopatologia da endometriose por meio de seus efeitos estimulatórios no endométrio e seus efeitos estimulatórios no meio inflamatório da mulher, tanto no nível local quanto sistêmico10.

Embora tenha sido comprovado que o elagolix suprime eficazmente a gonadotrofina e os hormônios ovarianos, como os antagonistas injetáveis ​​de GnRH, o elagolix ainda não foi usado em outras condições além da endometriose, como nos casos de ART7. Mais especificamente, o impacto do elagolix no período de curto prazo para casos de COH ainda não foi estudado.

Observando subjetivamente os dados de Ng et al, há declínios acentuados em FSH, LH, estradiol e progesterona nos primeiros três dias de administração de elagolix, e essas concentrações continuam a diminuir, mas em uma inclinação menos acentuada, do dia 4 ao dia 21 de administração7. Parece que os três primeiros dias são cruciais para a supressão hormonal7.