Hormonelle Wirkungen des oralen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten zu verschiedenen Perioden des Menstruationszyklus

Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) und seine Analoga werden seit den frühen 1970er Jahren in der klinischen Medizin verwendet. Das GnRH-Analogon ist wirksamer mit einer längeren Halbwertszeit als natives GnRH. Bei kontinuierlicher statt physiologischer pulsierender Verabreichung folgt auf die anfängliche Stimulation der Hypophysen-Gonadotropen eine Hypophysen-Desensibilisierung1,2. Dies führt letztendlich zu einer Hemmung der Hypophysen-Gonaden-Achse. Diese Herunterregulierung erleichtert die Verwendung von GnRH-Agonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, darunter vorzeitige Pubertät, Endometriose, Uterusleiomyome, Prostatakrebs und assistierte Reproduktionstechnologie (ART)1,2.

Wie GnRH-Agonisten haben Antagonisten von GnRH bewiesen, dass sie die Hormonproduktion der Hypophyse und der Eierstöcke wirksam unterdrücken. Anders als der Agonist bindet der GnRH-Antagonist jedoch kompetitiv an den GnRH-Rezeptor1,2. Der Antagonist umgeht den anfänglichen Flare-Effekt und erfordert nicht die anfängliche Verabreichungsdauer zur Hypophysen-Desensibilisierung von GnRH-Rezeptoren. Als Ergebnis gibt es eine schnelle Verhinderung der Gonadotropinsekretion und eine antagonistische Wirkung auf die Eierstöcke1-4.

Zusätzlich zu der verbesserten Effizienz bei der Verwendung eines GnRH-Antagonisten hat sich gezeigt, dass er im Vergleich zu dem älteren GnRH-Agonisten1-5 besser verträglich ist und weniger Nebenwirkungen hat. Insbesondere bei der ART werden GnRH-Agonisten mit Hitzewallungen, der Bildung von Eierstockzysten und dem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) in Verbindung gebracht6. Umgekehrt wurde gezeigt, dass GnRH-Antagonisten die Inzidenz von OHSS signifikant verringern und nicht mit der Entwicklung von Zysten oder Hitzewallungen in Verbindung gebracht werden6. Es ist wichtig zu beachten, dass in der ART-Literatur die Verabreichung eines GnRH-Antagonisten über eine subkutane Injektion erfolgte, formuliert als Ganirelix, Detirelix oder Cetrotide3-5.

Fluker et al. untersuchten die Auswirkungen des subkutanen GnRH-Antagonisten auf die Gonadotropin- und Eierstockhormonproduktion bei Verabreichung zu verschiedenen Zeitpunkten des Menstruationszyklus: mittlere Follikelphase, präovulatorische Phase und frühe Lutealphase5. Die Forscher fanden heraus, dass der GnRH-Antagonist die Gonadotropin-Hormone unabhängig von der Phase des Menstruationszyklus erfolgreich unterdrückte. Die Unterdrückung von Ovarialhormonen und insbesondere die Unterdrückung des LH-Anstiegs war nur offensichtlich, wenn der GnRH-Antagonist in der mittleren Follikel- und frühen Lutealphase verabreicht wurde5.

Um eine subkutane Injektion zu vermeiden und die Verabreichung durch den Patienten zu erleichtern, wurde kürzlich ein oraler GnRH-Antagonist entwickelt: Elagolix. Untersuchungen haben gezeigt, dass Elagolix Gonadotropin und Eierstockhormone im Vergleich zu seiner injizierbaren Rezeptur in ähnlicher Weise unterdrückt7.

Ng et al. untersuchten die Pharmakokinetik von Elagolix über einen Zeitraum von 21 Tagen und untersuchten gleichzeitig die Unterdrückung von Gonadotropin- und Eierstockhormonen durch Elagolix bei unterschiedlichen Dosen bei Verabreichung während eines natürlichen Menstruationszyklus7. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration von Elagolix betrug 1,0–1,5 Stunden mit einer Halbwertszeit von etwa 4–6 Stunden. Während eine maximale Unterdrückung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und von LH in allen verabreichten Dosen auftrat, wurde eine maximale Unterdrückung in den Elagolix-Gruppen mit 300 mg BID und 400 mg BID beobachtet. Die Erholung auf den Ausgangswert von FSH und LH war innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Elagolix-Dosis offensichtlich. Eine maximale Östradiolunterdrückung wurde beobachtet, wenn 200 mg zweimal täglich oder höhere Dosen verabreicht wurden, und eine maximale Progesteronunterdrückung wurde bei allen Dosen von 100 mg zweimal täglich oder höher beobachtet. Während Elagolix über einen Zeitraum von 21 Tagen verabreicht wurde, wurde die stärkste Abnahme der Gonadotropin- und Eierstockhormonspiegel in den ersten drei Tagen der Verabreichung bei jeder Dosis beobachtet7.

Bisher hat die Federal Drug Administration (FDA) Elagolix für die Behandlung von mittelschweren bis starken Schmerzen im Zusammenhang mit Endometriose zugelassen. Zugelassene Behandlungsschemata umfassen eine 150-mg-Tablette einmal täglich oder eine 200-mg-Tablette zweimal täglich7-10. Wie der injizierbare GnRH-Antagonist behandelt der orale GnRH-Antagonist wirksam Schmerzsymptome bei Endometriose durch Unterdrückung der Östrogensekretion. Es wird angenommen, dass Östrogen eine Rolle in der Pathophysiologie der Endometriose über seine stimulierenden Wirkungen auf das Endometrium und seine stimulierenden Wirkungen auf das entzündliche Milieu einer Frau spielt, sowohl auf lokaler als auch auf systemischer Ebene10.

Während Elagolix Gonadotropin und Eierstockhormone wie die injizierbaren GnRH-Antagonisten nachweislich wirksam unterdrückt, muss Elagolix noch bei anderen Erkrankungen als Endometriose eingesetzt werden, beispielsweise bei ART7. Genauer gesagt muss die kurzfristige Wirkung von Elagolix bei COH-Fällen noch untersucht werden.

Bei subjektiver Betrachtung der Daten von Ng et al. gibt es einen starken Abfall von FSH, LH, Östradiol und Progesteron innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Elagolix, und diese Konzentrationen nehmen von Tag 4 bis Tag 21 weiter ab, jedoch mit weniger steiler Steigung der Verwaltung7. Es scheint, dass die ersten drei Tage entscheidend für die hormonelle Unterdrückung sind7.