Hormonale effecten van de orale gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) -antagonist tijdens verschillende perioden van de menstruatiecyclus

Gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) en zijn analogen worden sinds het begin van de jaren zeventig in de klinische geneeskunde gebruikt. De GnRH-analoog is krachtiger met een langere halfwaardetijd dan native GnRH. Bij continue toediening in plaats van op een meer fysiologische pulserende manier, wordt de initiële stimulatie van hypofyse-gonadotrofen gevolgd door hypofyse-desensibilisatie1,2. Dit leidt uiteindelijk tot remming van de hypofyse-gonadale as. Deze downregulatie vergemakkelijkt het gebruik van GnRH-agonisten voor de behandeling van verschillende medische aandoeningen, waaronder vroegrijpe puberteit, endometriose, uteriene leiomyomata, prostaatkanker en kunstmatige voortplantingstechnologie (ART)1,2.

Net als GnRH-agonisten is bewezen dat antagonisten van GnRH de hypofyse- en eierstokhormoonproductie efficiënt onderdrukken. In tegenstelling tot de agonist bindt de GnRH-antagonist echter competitief aan de GnRH-receptor1,2. De antagonist omzeilt het initiële flare-effect en vereist niet de initiële toedieningsperiode voor hypofyse-desensibilisatie van GnRH-receptoren. Dientengevolge is er een snelle preventie van gonadotropinesecretie en een antagonistisch effect op de eierstokken1-4.

Naast de verbeterde efficiëntie van het gebruik van een GnRH-antagonist, is aangetoond dat het beter te verdragen is met minder bijwerkingen in vergelijking met de oudere GnRH-agonist1-5. Met name bij ART worden GnRH-agonisten in verband gebracht met opvliegers, cystevorming in de eierstokken en ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)6. Omgekeerd is aangetoond dat GnRH-antagonisten de incidentie van OHSS aanzienlijk verminderen en niet geassocieerd zijn met de ontwikkeling van cysten of opvliegers6. Het is belangrijk op te merken dat in de ART-literatuur de toediening van een GnRH-antagonist is gebeurd via een subcutane injectie, geformuleerd als ganirelix, detirelix of cetrotide3-5.

Fluker et al onderzochten de invloed van de subcutane GnRH-antagonist op de productie van gonadotropine en ovariumhormoon bij toediening op verschillende punten van de menstruele cyclus: mid-folliculaire fase, preovulatoire fase en vroege luteale fase5. Onderzoekers ontdekten dat de GnRH-antagonist met succes de gonadotropinehormonen onderdrukte, ongeacht de fase van de menstruatiecyclus. Onderdrukking van ovariumhormonen, en in het bijzonder onderdrukking van de LH-piek, was alleen duidelijk wanneer de GnRH-antagonist werd toegediend in de mid-folliculaire en vroege luteale fase5.

Om een ​​subcutane injectie te vermijden en de toediening door de patiënt te vergemakkelijken, is onlangs een orale GnRH-antagonist ontwikkeld: Elagolix. Onderzoek heeft aangetoond dat elagolix op vergelijkbare wijze gonadotropine en ovariumhormonen onderdrukt in vergelijking met het injecteerbare formularium7.

Ng et al onderzochten de farmacokinetiek van elagolix gedurende een periode van 21 dagen, terwijl ze ook de onderdrukking van gonadotrope en eierstokhormonen door elagolix in verschillende doses onderzochten bij toediening tijdens een natuurlijke menstruatiecyclus7. Tijd tot maximale concentratie van elagolix was 1,0-1,5 uur, met een halfwaardetijd van ongeveer 4-6 uur. Terwijl maximale onderdrukking van follikelstimulerend hormoon (FSH) en LH optrad bij alle toegediende doses, werd maximale onderdrukking gezien in de elagolix 300 mg BID en 400 mg BID groepen. Rebound tot baseline FSH en LH was duidelijk binnen 24-48 uur na de laatste dosis elagolix. Maximale onderdrukking van oestradiol werd waargenomen bij toediening van 200 mg tweemaal daags of hoger, en maximale onderdrukking van progesteron werd waargenomen bij alle doses van 100 mg tweemaal daags of hoger. Hoewel elagolix gedurende een periode van 21 dagen werd toegediend, werd de grootste daling van de gonadotropine- en ovariumhormoonspiegels waargenomen in de eerste drie dagen van toediening bij elke dosis7.

Tot nu toe heeft de Federal Drug Administration (FDA) elagolix goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige pijn geassocieerd met endometriose. Goedgekeurde regimes omvatten één tablet van 150 mg eenmaal daags of één tablet van 200 mg tweemaal daags7-10. Net als de injecteerbare GnRH-antagonist beheert de orale GnRH-antagonist op efficiënte wijze pijnsymptomen bij endometriose door onderdrukking van oestrogeensecretie. Van oestrogeen wordt gedacht dat het een rol speelt in de pathofysiologie van endometriose via zijn stimulerende effecten op het endometrium en zijn stimulerende effecten op het inflammatoire milieu van een vrouw, zowel op lokaal als op systemisch niveau10.

Hoewel is bewezen dat elagolix effectief gonadotropine en ovariumhormonen onderdrukt, zoals de injecteerbare GnRH-antagonisten, moet elagolix nog worden gebruikt bij andere aandoeningen dan endometriose, zoals in gevallen van ART7. Meer specifiek moet de impact van elagolix op de korte termijn voor gevallen van COH nog worden bestudeerd.

Subjectief kijkend naar de gegevens van Ng et al, zijn er scherpe dalingen in FSH, LH, oestradiol en progesteron binnen de eerste drie dagen na toediening van elagolix, en deze concentraties blijven dalen, maar op een minder steile helling, van dag 4 tot dag 21 van administratie7. Het blijkt dat de eerste drie dagen cruciaal zijn voor hormonale onderdrukking7.