Effets hormonaux de l'antagoniste oral de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) à différentes périodes du cycle menstruel

L'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et ses analogues sont utilisés en médecine clinique depuis le début des années 1970. L'analogue de la GnRH est plus puissant avec une demi-vie plus longue que la GnRH native. Lorsqu'il est administré en continu plutôt que de manière pulsatile plus physiologique, la stimulation initiale des gonadotrophes hypophysaires est suivie d'une désensibilisation hypophysaire1,2. Cela conduit finalement à l'inhibition de l'axe hypophyso-gonadique. Cette régulation à la baisse facilite l'utilisation des agonistes de la GnRH pour le traitement de diverses conditions médicales, notamment la puberté précoce, l'endométriose, les léiomyomes utérins, le cancer de la prostate et la technologie de procréation assistée (ART)1,2.

Comme les agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH se sont avérés efficaces pour supprimer la production d'hormones hypophysaires et ovariennes. Cependant, contrairement à l'agoniste, l'antagoniste de la GnRH se lie de manière compétitive au récepteur de la GnRH1,2. L'antagoniste contourne l'effet de poussée initial et ne nécessite pas la période initiale d'administration pour la désensibilisation hypophysaire des récepteurs de la GnRH. Il en résulte une prévention rapide de la sécrétion de gonadotrophines et un effet antagoniste sur l'ovaire1-4.

En plus de l'efficacité accrue de l'utilisation d'un antagoniste de la GnRH, il s'est avéré plus tolérable avec moins d'effets secondaires par rapport à l'ancien agoniste de la GnRH1-5. Particulièrement dans le traitement antirétroviral, les agonistes de la GnRH sont associés à des bouffées de chaleur, à la formation de kystes ovariens et au syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)6. À l'inverse, il a été démontré que les antagonistes de la GnRH réduisent significativement l'incidence du SHO et ne sont pas associés au développement de kystes ou de bouffées de chaleur6. Il est important de noter que dans la littérature sur l'ART, l'administration d'un antagoniste de la GnRH se fait par injection sous-cutanée, sous forme de ganirelix, detirelix ou cetrotide3-5.

Fluker et al ont étudié l'impact de l'antagoniste sous-cutané de la GnRH sur la production de gonadotrophines et d'hormones ovariennes lorsqu'il est administré à différents moments du cycle menstruel : phase mi-folliculaire, phase préovulatoire et phase lutéale précoce5. Les enquêteurs ont découvert que l'antagoniste de la GnRH supprimait avec succès les hormones gonadotrophines, quelle que soit la phase du cycle menstruel. La suppression des hormones ovariennes, et en particulier la suppression du pic de LH, n'était évidente que lorsque l'antagoniste de la GnRH était administré au milieu des phases folliculaires et lutéales précoces5.

Afin d'éviter une injection sous-cutanée et de faciliter l'administration au patient, un antagoniste oral de la GnRH a récemment été développé : Elagolix. La recherche a montré que l'élagolix supprime de la même manière la gonadotrophine et les hormones ovariennes par rapport à son formulaire injectable7.

Ng et al ont étudié la pharmacocinétique de l'élagolix sur une période de 21 jours, tout en étudiant la suppression par l'élagolix des hormones gonadotropes et ovariennes à des doses variables lorsqu'il est administré pendant un cycle menstruel naturel7. Le temps jusqu'à la concentration maximale d'élagolix était de 1,0 à 1,5 heure, avec une demi-vie d'environ 4 à 6 heures. Alors que la suppression maximale de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de la LH s'est produite à toutes les doses administrées, une suppression maximale a été observée dans les groupes élagolix 300 mg BID et 400 mg BID. Le rebond à la FSH et à la LH initiales était évident dans les 24 à 48 heures suivant la dernière dose d'élagolix. Une suppression maximale de l'estradiol a été observée lorsqu'il était administré à 200 mg deux fois par jour ou à des doses supérieures, et une suppression maximale de la progestérone a été observée à toutes les doses de 100 mg deux fois par jour ou plus. Alors que l'élagolix a été administré pendant une période de 21 jours, la plus forte diminution des taux de gonadotrophine et d'hormones ovariennes a été observée au cours des trois premiers jours d'administration à n'importe quelle dose7.

Jusqu'à présent, la Federal Drug Administration (FDA) a approuvé l'élagolix pour la prise en charge de la douleur modérée à sévère associée à l'endométriose. Les régimes approuvés comprennent un comprimé de 150 mg une fois par jour ou un comprimé de 200 mg deux fois par jour7-10. Comme l'antagoniste injectable de la GnRH, l'antagoniste oral de la GnRH gère efficacement les symptômes douloureux de l'endométriose via la suppression de la sécrétion d'œstrogènes. On pense que l'œstrogène joue un rôle dans la physiopathologie de l'endométriose via ses effets stimulants sur l'endomètre et ses effets stimulants sur le milieu inflammatoire de la femme, tant au niveau local que systémique10.

Bien qu'il ait été prouvé que l'élagolix supprime efficacement la gonadotrophine et les hormones ovariennes, comme les antagonistes injectables de la GnRH, l'élagolix n'a pas encore été utilisé dans des conditions autres que l'endométriose, comme dans les cas d'ART7. Plus précisément, l'impact de l'élagolix à court terme pour les cas de COH n'a pas encore été étudié.

En regardant subjectivement les données de Ng et al, il y a de fortes baisses de la FSH, de la LH, de l'estradiol et de la progestérone au cours des trois premiers jours suivant l'administration d'élagolix, et ces concentrations continuent de baisser, mais à une pente moins raide, du jour 4 au jour 21 de l'administration7. Il semble que les trois premiers jours soient cruciaux pour la suppression hormonale7.