Hormonalne skutki doustnego antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) w różnych okresach cyklu miesiączkowego

Hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) i jego analogi są stosowane w medycynie klinicznej od wczesnych lat 70. XX wieku. Analog GnRH jest silniejszy i ma dłuższy okres półtrwania niż natywny GnRH. W przypadku podawania w sposób ciągły, a nie w bardziej fizjologiczny, pulsacyjny sposób, po początkowej stymulacji gonadotropów przysadki następuje odczulanie przysadki1,2. To ostatecznie prowadzi do zahamowania osi przysadka-gonady. Ta regulacja w dół ułatwia stosowanie agonistów GnRH w leczeniu różnych schorzeń, w tym przedwczesnego dojrzewania, endometriozy, mięśniaków gładkich macicy, raka prostaty i technologii wspomaganego rozrodu (ART)1,2.

Podobnie jak agoniści GnRH, antagoniści GnRH udowodnili, że skutecznie hamują produkcję hormonów przysadki i jajników. Jednakże, w przeciwieństwie do agonisty, antagonista GnRH kompetycyjnie wiąże się z receptorem GnRH1,2. Antagonista omija początkowy efekt zaostrzenia i nie wymaga początkowego okresu podawania do odczulania przysadki na receptory GnRH. W efekcie dochodzi do szybkiego zahamowania wydzielania gonadotropin i antagonistycznego działania na jajnik1-4.

Oprócz zwiększonej skuteczności stosowania antagonisty GnRH, wykazano, że jest on lepiej tolerowany i ma mniej skutków ubocznych w porównaniu ze starszym agonistą GnRH1-5. Szczególnie w ART, agoniści GnRH są powiązani z uderzeniami gorąca, powstawaniem torbieli jajnika i zespołem hiperstymulacji jajników (OHSS)6. Z drugiej strony wykazano, że antagoniści GnRH znacznie zmniejszają częstość występowania OHSS i nie są powiązani z rozwojem torbieli ani uderzeniami gorąca6. Należy zauważyć, że w literaturze dotyczącej ART podawanie antagonisty GnRH odbywało się poprzez wstrzyknięcie podskórne w postaci ganireliksu, detireliksu lub cetrotide3-5.

Fluker i wsp. badali wpływ podawanego podskórnie antagonisty GnRH na produkcję gonadotropin i hormonów jajnikowych w różnych momentach cyklu miesiączkowego: w fazie środkowofolikularnej, fazie przedowulacyjnej i wczesnej fazie lutealnej5. Badacze stwierdzili, że antagonista GnRH skutecznie tłumił hormony gonadotropowe niezależnie od fazy cyklu miesiączkowego. Supresja hormonów jajnikowych, a szczególnie supresja wyrzutu LH, była widoczna tylko wtedy, gdy antagonista GnRH był podawany w fazie środkowo-pęcherzykowej i wczesnej fazie lutealnej5.

Aby uniknąć wstrzyknięć podskórnych i ułatwić podawanie pacjentowi, opracowano niedawno doustny antagonistę GnRH: Elagolix. Badania wykazały, że elagolix podobnie hamuje gonadotropiny i hormony jajnikowe w porównaniu z jego preparatem do wstrzykiwań7.

Ng i wsp. badali farmakokinetykę elagolixu w okresie 21 dni, jednocześnie badając hamowanie przez elagolix hormonów gonadotropowych i jajnikowych w różnych dawkach, gdy podawany był podczas naturalnego cyklu miesiączkowego7. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia elagolixu wynosił 1,0-1,5 godziny, z okresem półtrwania około 4-6 godzin. Podczas gdy maksymalne zahamowanie hormonu folikulotropowego (FSH) i LH wystąpiło we wszystkich podanych dawkach, maksymalne zahamowanie zaobserwowano w grupach otrzymujących elagolix 300 mg BID i 400 mg BID. Powrót do wartości wyjściowych FSH i LH był widoczny w ciągu 24-48 godzin od podania ostatniej dawki elagolixu. Maksymalną supresję estradiolu obserwowano przy podawaniu dawek 200 mg BID lub wyższych, a maksymalną supresję progesteronu obserwowano we wszystkich dawkach 100 mg BID lub wyższych. Podczas gdy elagolix był podawany przez 21 dni, największy spadek poziomu gonadotropin i hormonów jajnikowych zaobserwowano w pierwszych trzech dniach podawania dowolnej dawki7.

Jak dotąd Federalna Administracja Leków (FDA) zatwierdziła elagolix do leczenia bólu o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego związanego z endometriozą. Zatwierdzone schematy obejmują jedną tabletkę 150 mg raz dziennie lub jedną tabletkę 200 mg dwa razy dziennie7-10. Podobnie jak wstrzykiwany antagonista GnRH, doustny antagonista GnRH skutecznie łagodzi objawy bólu w endometriozie poprzez hamowanie wydzielania estrogenu. Uważa się, że estrogeny odgrywają rolę w patofizjologii endometriozy poprzez stymulujący wpływ na endometrium i stymulujący wpływ na środowisko zapalne u kobiety, zarówno na poziomie lokalnym, jak i ogólnoustrojowym10.

Chociaż udowodniono, że elagolix skutecznie hamuje gonadotropiny i hormony jajnikowe, takie jak antagoniści GnRH do wstrzykiwań, elagolix nie był jeszcze stosowany w stanach innych niż endometrioza, takich jak ART7. Dokładniej, wpływ elagolixu w krótkim okresie na przypadki COH nie został jeszcze zbadany.

Subiektywnie patrząc na dane Ng i wsp., w ciągu pierwszych trzech dni podawania elagolixu występują gwałtowne spadki FSH, LH, estradiolu i progesteronu, a stężenia te nadal spadają, ale z mniej stromym spadkiem, od dnia 4 do dnia 21 administracji7. Wydaje się, że pierwsze trzy dni są kluczowe dla supresji hormonalnej7.