Effetti ormonali dell'antagonista orale dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) in diversi periodi del ciclo mestruale

L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ei suoi analoghi sono stati utilizzati nella medicina clinica dall'inizio degli anni '70. L'analogo del GnRH è più potente con un'emivita più lunga rispetto al GnRH nativo. Quando somministrato in modo continuo piuttosto che in modo pulsatile più fisiologico, la stimolazione iniziale delle gonadotrope ipofisarie è seguita dalla desensibilizzazione ipofisaria1,2. Questo alla fine porta all'inibizione dell'asse pituitario-gonadico. Questa downregulation facilita l'uso degli agonisti del GnRH per il trattamento di varie condizioni mediche, tra cui la pubertà precoce, l'endometriosi, i leiomiomi uterini, il cancro alla prostata e la tecnologia di riproduzione assistita (ART)1,2.

Come gli agonisti del GnRH, gli antagonisti del GnRH hanno dimostrato di sopprimere efficacemente la produzione di ormoni ipofisari e ovarici. Tuttavia, a differenza dell'agonista, l'antagonista del GnRH si lega in modo competitivo al recettore del GnRH1,2. L'antagonista bypassa l'effetto flare iniziale e non richiede il periodo iniziale di somministrazione per la desensibilizzazione ipofisaria dei recettori del GnRH. Di conseguenza, vi è una rapida prevenzione della secrezione di gonadotropine e dell'effetto antagonista sull'ovaio1-4.

Oltre alla maggiore efficienza dell'utilizzo di un GnRH-antagonista, ha dimostrato di essere più tollerabile con minori effetti collaterali rispetto al vecchio GnRH agonist1-5. In particolare nella ART, gli agonisti del GnRH sono associati a vampate di calore, formazione di cisti ovariche e sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)6. Al contrario, è stato dimostrato che gli antagonisti del GnRH riducono significativamente l'incidenza di OHSS e non sono associati allo sviluppo di cisti o vampate di calore6. È importante notare che nella letteratura ART, la somministrazione di un GnRH-antagonista è avvenuta tramite iniezione sottocutanea, formulata come ganirelix, detirelix o cetrotide3-5.

Fluker et al. hanno studiato l'impatto dell'antagonista sottocutaneo del GnRH sulla gonadotropina e sulla produzione di ormoni ovarici quando somministrato in diversi punti del ciclo mestruale: fase medio-follicolare, fase preovulatoria e fase luteale precoce5. I ricercatori hanno scoperto che l'antagonista del GnRH ha soppresso con successo gli ormoni gonadotropinici indipendentemente dalla fase del ciclo mestruale. La soppressione degli ormoni ovarici, e in particolare la soppressione del picco di LH, era evidente solo quando l'antagonista del GnRH veniva somministrato nelle fasi medio-follicolare e luteale precoce5.

Nel tentativo di evitare un'iniezione sottocutanea e facilitare la somministrazione al paziente, è stato recentemente sviluppato un antagonista del GnRH orale: Elagolix. La ricerca ha dimostrato che elagolix sopprime in modo simile la gonadotropina e gli ormoni ovarici rispetto al suo formulario iniettabile7.

Ng et al hanno studiato la farmacocinetica di elagolix per un periodo di 21 giorni, studiando anche la soppressione degli ormoni gonadotropici e ovarici da parte di elagolix a dosi variabili quando somministrato durante un ciclo mestruale naturale7. Il tempo alla massima concentrazione di elagolix è stato di 1,0-1,5 ore, con un'emivita di circa 4-6 ore. Mentre la massima soppressione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e LH si è verificata in tutte le dosi somministrate, la massima soppressione è stata osservata nei gruppi elagolix 300 mg BID e 400 mg BID. Il rimbalzo dell'FSH e dell'LH al basale è stato evidente entro 24-48 ore dall'ultima dose di elagolix. La soppressione massima dell'estradiolo è stata osservata quando somministrato a dosi di 200 mg BID o superiori e la soppressione massima del progesterone è stata osservata in tutte le dosi di 100 mg BID o superiori. Mentre elagolix è stato somministrato per un periodo di 21 giorni, la massima riduzione dei livelli di gonadotropine e ormoni ovarici è stata osservata nei primi tre giorni di somministrazione a qualsiasi dose7.

Finora, la Federal Drug Administration (FDA) ha approvato elagolix per la gestione del dolore da moderato a severo associato all'endometriosi. I regimi approvati includono una compressa da 150 mg una volta al giorno o una compressa da 200 mg due volte al giorno7-10. Come l'antagonista del GnRH iniettabile, l'antagonista del GnRH orale gestisce efficacemente i sintomi del dolore nell'endometriosi attraverso la soppressione della secrezione di estrogeni. Si ritiene che l'estrogeno svolga un ruolo nella fisiopatologia dell'endometriosi attraverso i suoi effetti stimolatori sull'endometrio ei suoi effetti stimolatori sull'ambiente infiammatorio della donna, sia a livello locale che sistemico10.

Mentre elagolix ha dimostrato di sopprimere efficacemente la gonadotropina e gli ormoni ovarici, come gli antagonisti del GnRH iniettabili, elagolix deve ancora essere utilizzato in condizioni diverse dall'endometriosi, come nei casi di ART7. Più specificamente, l'impatto di elagolix nel breve periodo per i casi di COH deve ancora essere studiato.

Osservando soggettivamente i dati di Ng et al, ci sono forti diminuzioni di FSH, LH, estradiolo e progesterone entro i primi tre giorni di somministrazione di elagolix e queste concentrazioni continuano a diminuire, ma con una pendenza meno ripida, dal giorno 4 al giorno 21 dell'amministrazione7. Sembra che i primi tre giorni siano cruciali per la soppressione ormonale7.