Гормональные эффекты перорального антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в разные периоды менструального цикла

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) и его аналоги используются в клинической медицине с начала 1970-х годов. Аналог ГнРГ более эффективен с более длительным периодом полувыведения, чем нативный ГнРГ. При непрерывном, а не более физиологическом пульсирующем введении первоначальная стимуляция гонадотропных гормонов гипофиза сменяется гипофизарной десенсибилизацией1,2. В конечном итоге это приводит к угнетению гипофизарно-гонадной оси. Это подавление облегчает использование агонистов ГнРГ для лечения различных заболеваний, включая преждевременное половое созревание, эндометриоз, лейомиому матки, рак предстательной железы и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ)1,2.

Как и агонисты ГнРГ, антагонисты ГнРГ эффективно подавляют выработку гормонов гипофизом и яичниками. Однако, в отличие от агониста, антагонист ГнРГ конкурентно связывается с ГнРГ-рецептором1,2. Антагонист обходит эффект начального обострения и не требует начального периода введения для гипофизарной десенсибилизации рецепторов ГнРГ. В результате происходит быстрое предотвращение секреции гонадотропинов и антагонистического действия на яичники1-4.

В дополнение к повышенной эффективности использования антагониста ГнРГ, было показано, что он лучше переносится с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с более старым агонистом ГнРГ1-5. В частности, при ВРТ агонисты ГнРГ связаны с приливами, образованием кист яичников и синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ)6. И наоборот, было показано, что антагонисты ГнРГ значительно снижают частоту СГЯ и не связаны с развитием кист или приливов6. Важно отметить, что в литературе по ВРТ введение антагониста ГнРГ проводилось посредством подкожной инъекции в виде ганиреликса, детиреликса или цетротида3-5.

Fluker и соавт. исследовали влияние подкожного введения антагониста ГнРГ на выработку гонадотропина и гормонов яичников при введении в разные периоды менструального цикла: в середине фолликулярной фазы, преовуляторной фазе и ранней лютеиновой фазе5. Исследователи обнаружили, что антагонист ГнРГ успешно подавлял гонадотропные гормоны независимо от фазы менструального цикла. Подавление гормонов яичников, и особенно подавление выброса ЛГ, было очевидно только при введении антагониста ГнРГ в среднюю фолликулярную и раннюю лютеиновую фазы5.

Чтобы избежать подкожной инъекции и облегчить введение пациенту, недавно был разработан пероральный антагонист ГнРГ: элаголикс. Исследования показали, что элаголикс аналогично подавляет гонадотропин и гормоны яичников по сравнению с его инъекционным составом7.

Ng и соавт. исследовали фармакокинетику элаголикса в течение 21-дневного периода, а также изучали подавление элаголиксом гонадотропных гормонов и гормонов яичников в различных дозах при введении во время естественного менструального цикла7. Время достижения максимальной концентрации элаголикса составляло 1,0–1,5 часа, период полувыведения – около 4–6 часов. В то время как максимальное подавление фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ наблюдалось при всех вводимых дозах, максимальное подавление наблюдалось в группах, принимавших элаголикс 300 мг два раза в день и 400 мг два раза в день. Восстановление до исходного уровня ФСГ и ЛГ наблюдалось в течение 24-48 часов после приема последней дозы элаголикса. Максимальное подавление эстрадиола наблюдалось при введении в дозах 200 мг два раза в день или выше, а максимальное подавление прогестерона наблюдалось при всех дозах 100 мг два раза в день или выше. При назначении элаголикса в течение 21 дня наибольшее снижение уровня гонадотропина и гормонов яичников наблюдалось в первые три дня введения в любой дозе7.

На сегодняшний день Федеральное управление по лекарственным средствам (FDA) одобрило элаголикс для лечения умеренной и сильной боли, связанной с эндометриозом. Утвержденные схемы включают одну таблетку 150 мг один раз в день или одну таблетку 200 мг два раза в день7-10. Как и инъекционный антагонист ГнРГ, пероральный антагонист ГнРГ эффективно купирует болевые симптомы при эндометриозе за счет подавления секреции эстрогена. Считается, что эстрогены играют роль в патофизиологии эндометриоза благодаря своему стимулирующему действию на эндометрий и стимулирующему действию на воспалительную среду женщины как на местном, так и на системном уровне10.

В то время как было доказано, что элаголикс эффективно подавляет гонадотропин и гормоны яичников, как и инъекционные антагонисты ГнРГ, элаголикс еще предстоит использовать при состояниях, отличных от эндометриоза, например, в случаях ВРТ7. В частности, влияние элаголикса в краткосрочном периоде на случаи ХГН еще предстоит изучить.

Субъективно рассматривая данные Ng et al., наблюдается резкое снижение уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в течение первых трех дней приема элаголикса, и эти концентрации продолжают снижаться, но с менее крутым уклоном, с 4-го по 21-й день. администрации7. Похоже, что первые три дня имеют решающее значение для гормональной супрессии7.