Hormonelle effekter av den orale gonadotropinfrigjørende hormonantagonisten (GnRH) ved forskjellige perioder av menstruasjonssyklusen

Gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) og dets analoger har blitt brukt i klinisk medisin siden tidlig på 1970-tallet. GnRH-analogen er mer potent med lengre halveringstid enn naturlig GnRH. Når den administreres kontinuerlig i stedet for på en mer fysiologisk pulserende måte, blir den første stimuleringen av hypofysegonadotrofer etterfulgt av hypofyse-desensibilisering1,2. Dette fører til slutt til hemming av hypofyse-gonadeaksen. Denne nedreguleringen letter bruken av GnRH-agonister for behandling av ulike medisinske tilstander, inkludert tidlig pubertet, endometriose, uterin leiomyomata, prostatakreft og assistert reproduksjonsteknologi (ART)1,2.

I likhet med GnRH-agonister har antagonister av GnRH vist seg å effektivt undertrykke produksjonen av hypofyse- og eggstokkhormoner. Imidlertid, i motsetning til agonisten, binder GnRH-antagonisten seg kompetitivt til GnRH-reseptoren1,2. Antagonisten omgår den initiale fakkeleffekten og krever ikke den første administrasjonsperioden for hypofyse-desensibilisering av GnRH-reseptorer. Som et resultat er det rask forebygging av gonadotropinsekresjon og antagonisteffekt på ovarie1-4.

I tillegg til den økte effektiviteten ved å bruke en GnRH-antagonist, har den vist seg å være mer tolerabel med færre bivirkninger sammenlignet med den eldre GnRH-agonisten 1-5. Spesielt i ART er GnRH-agonister assosiert med hetetokter, dannelse av ovariecyster og ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS)6. Motsatt har GnRH-antagonister vist seg å redusere forekomsten av OHSS betydelig, og er ikke assosiert med cysteutvikling eller hetetokter6. Det er viktig å merke seg at i ART-litteraturen har administrering av en GnRH-antagonist vært via en subkutan injeksjon, formulert som ganirelix, detirelix eller cetrotide3-5.

Fluker et al undersøkte virkningen av den subkutane GnRH-antagonisten på gonadotropin- og ovariehormonproduksjonen når den ble administrert på forskjellige punkter i menstruasjonssyklusen: midtfollikulær fase, preovulatorisk fase og tidlig lutealfase5. Etterforskere fant at GnRH-antagonisten vellykket undertrykte gonadotropinhormoner uavhengig av fase av menstruasjonssyklusen. Undertrykkelse av ovariehormoner, og spesielt undertrykkelse av LH-stigningen, var tydelig kun når GnRH-antagonisten ble administrert i midfollikulære og tidlige luteale faser5.

I et forsøk på å unngå en subkutan injeksjon og lette pasientadministrasjonen, er det nylig utviklet en oral GnRH-antagonist: Elagolix. Forskning har vist at elagolix på samme måte undertrykker gonadotropin og eggstokkhormoner sammenlignet med dets injiserbare formulering7.

Ng et al undersøkte farmakokinetikken til elagolix over en 21-dagers periode, mens de også undersøkte elagolix sin undertrykkelse av gonadotrope og ovariehormoner i varierende doser når det ble administrert under en naturlig menstruasjonssyklus7. Tid til maksimal konsentrasjon av elagolix var 1,0-1,5 timer, med en halveringstid på ca. 4-6 timer. Mens maksimal undertrykkelse av follikkelstimulerende hormon (FSH) og LH forekom i alle administrerte doser, ble maksimal undertrykkelse sett i gruppene elagolix 300 mg to ganger daglig og 400 mg to ganger daglig. Rebound til baseline FSH og LH var tydelig innen 24-48 timer fra siste dose av elagolix. Maksimal østradiolsuppresjon ble sett ved administrering ved 200 mg BID eller høyere doser, og maksimal progesteronsuppresjon ble sett i alle doser 100 mg BID eller høyere. Mens elagolix ble administrert i en 21-dagers periode, ble den største reduksjonen i gonadotropin- og ovariehormonnivåer sett i de første tre dagene av administreringen ved enhver dose7.

Så langt har Federal Drug Administration (FDA) godkjent elagolix for behandling av moderat til alvorlig smerte forbundet med endometriose. Godkjente regimer inkluderer én 150 mg tablett én gang daglig eller én 200 mg tablett to ganger daglig7-10. I likhet med den injiserbare GnRH-antagonisten, håndterer den orale GnRH-antagonisten effektivt smertesymptomer ved endometriose via undertrykkelse av østrogensekresjon. Østrogen antas å spille en rolle i patofysiologien til endometriose via dets stimulerende effekter på endometriet og dets stimulerende effekter på en kvinnes inflammatoriske miljø, både på lokalt og systemisk nivå10.

Mens elagolix har vist seg å effektivt undertrykke gonadotropin og ovariehormoner, som de injiserbare GnRH-antagonistene, har elagolix ennå ikke blitt brukt under andre forhold enn endometriose, for eksempel i tilfeller av ART7. Mer spesifikt har virkningen av elagolix i den kortsiktige perioden for tilfeller av COH ennå ikke studert.

Subjektivt sett på Ng et al's data, er det kraftige fall i FSH, LH, østradiol og progesteron i løpet av de tre første dagene etter administrering av elagolix, og disse konsentrasjonene fortsetter å synke, men i en mindre bratt skråning, fra dag 4 til dag 21 av administrasjon7. Det ser ut til at de tre første dagene er avgjørende for hormonell undertrykkelse7.